Akt1
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2008-03-21T14:54:09Z
24.200.161.58
{{ébauche|bbcm|biochimie}}
{{voir homonymes|Akt}}
'''Akt1''', plus connu sous le terme "Akt" ou protéine kinase B (PKB) est une molécule essentielle dans la signalisation des cellules des mammifères.
==La famille AKT: AKT1, AKT2, AKT3==
Chez l'homme, il existe 3 gènes de la famille Akt : Akt1, Akt2, et Akt3. Ces [[enzyme]]s appartiennent à la famille des [[protéine kinase|protéines kinases]].
Akt1 est impliqué dans la voie de signalisation de la survie cellulaire, en inhibant l'[[apoptose]]. Akt1 est également capable d'induire la [[synthèse protéique]], et est de ce fait un élément clef dans les phénomènes cellulaires conduisant à l'hypertrophie des muscles squelettiques et la croissance des tissus en général. A partie du moment ou Akt peut bloquer l'apoptose et par là favoriser la survie cellulaire, Akt1 est considéré comme un facteur essentiellement à l'apparition de nombreuses types de cancer. Akt (également appelé Akt1) a été initialement identifié comme étant l'[[oncogène]] du [[rétrovirus]] transformant par le Dr. Philip Tsichlis au Fox Chase Cancer Center dans les années 1990.
Akt2 est un facteur impliqué dans la signalisation cellulaire de l'[[insuline]]. Il est nécessaire au transport du glucose.
Ces rôles différentes de Akt1 et Akt2 on été démontré en étudiant des souris invalidées pour chacun des deux gènes. Chez la souris invalidé pour Akt1 mais pas Akt2, le métabolisme du glucose n'est pas modifié, mais les animaux sont de petite taille, démontrant le rôle de Akt1 dans la croissance tissulaire. A contrario, les souris invalidées pour Akt2, ne montre que des anomalies mineures de la croissance mais développent un [[diabète]] lié à une résistance à l'[[insuline]], démontrant là aussi le rôle plus spécifique d'Akt2 au niveau de la voie de signalisation de l'[[insuline]] <ref>Robert S. Garofalo, Stephen J. Orena, Kristina Rafidi, Anthony J. Torchia, Jeffrey L. Stock, Audrey L. Hildebrandt, Timothy Coskran, Shawn C. Black, Dominique J. Brees, Joan R. Wicks, John D. McNeish, and Kevin G. Coleman (2003) "Severe diabetes, age-dependent loss of adipose tissue, and mild growth deficiency in mice lacking Akt2/PKB beta" ''[[Journal of Clinical Investigation]]'' Volume 112, pages 197-208 [http://www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=12843127 Texte en ligne]</ref>.
Le rôle d'Akt3 est moins clair, il est majoritairement exprimé dans le cerveau. En effet, les souris invalidées pour Akt3 ont des cerveaux de plus petite taille <ref>Z. Z. Yang, O. Tschopp, A. Baudry, B. Dummler, D. Hynx and B. A. Hemmings. (2004) Physiological functions of protein kinase B/Akt. ''Biochem Soc Trans.'' 32:350-354. Review. [http://www.biochemsoctrans.org/bst/032/0350/bst0320350.htm Texte en ligne]</ref>.
Le nom "Akt" ne se réfère pas à sa fonction. Le "Ak" était semble-t-il une classification temporaire pour une lignée de souris qui développait spontanément des lymphomes thymiques. Le "t" vient de "transforming", la lettre fut ajoutée lorsqu'un rétrovirus mutant fut isolé à partir de la lignée Ak, qui fut nommé "Akt-8". Lorsque l'oncogène codé dans ce virus fut découvert, il fut appelé v-Akt. Ainsi, les analogues humains idenfifés plus tard utilisèrent des noms analogues.
== Régulation : activation et inactivation d'Akt ==
=== Liaison aux phospholipides de la membrane ===
C'est par son [[domaine PH]] (domaine protéique de liaison aux [[phosphatidylinositol]]s) que Akt1 se lie à la membrane plasmique de la cellule, par l'entremise d'un phosphatidylinositol-3,4-bisphosphate ou phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate (lui-même précédemment phosphorylé par la [[PI 3-kinase]] dans le cadre de la transduction d'un [[communication cellulaire|signal cellulaire]]). <ref> S. R. James, C. P. Downes, R. Gigg, S. J. Grove, A. B. Holmes, D. R. Alessi (1996) "Specific binding of the Akt-1 protein kinase to phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate without subsequent activation" ''The Biochemical Journal'' 315:709–713 [http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=1217264&blobtype=pdf Texte en ligne]</ref>
=== Activation via phosphorylation par PDK1 et PDK2 ===
<!--Akt possesses a [[protein domain]] known as a [[PH domain]], or [[Pleckstrin homology domain|Pleckstrin Homology domain]], named after [[Pleckstrin]], the protein in which it was first discovered. This domain binds to [[phosphoinositides]] with high affinity. In the case of the PH domain of Akt, it binds either [[phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate]] (PtdIns(3,4,5)''P''<sub>3</sub> aka [[PIP<sub>3</sub>]]) or [[phosphatidylinositol (3,4)-bisphosphate]] (PtdIns(3,4)''P''<sub>2</sub> aka PI(3,4)P<sub>2</sub>). This is useful for control of cellular signaling because the di-phosphorylated phosphoinositide [[PtdIns(4,5)P<sub>2</sub>]] is only phosphorylated by the family of enzymes, PI 3-kinases ([[phosphoinositide 3-kinase]] or PI3K), and only upon receipt of chemical messengers which tell the cell to begin the growth process. For example, PI 3-kinases may be activated by a [[GPCR|G protein coupled receptor]] or [[tyrosine kinase|receptor tyrosine kinase]] such as the [[insulin receptor]]. Once activated, PI 3-kinases phosphorylates [[PtdIns(4,5)P2]] to form [[PtdIns(3,4,5)P3]].
===Phosphorylation by PDK1 and PDK2===
Once correctly positioned in the membrane via binding of [[PIP3]], Akt can then be phosphorylated by its activating kinases, phosphoinositide dependent kinase 1 ([[PDK1]]) and mTORC2. First, the mammalian target of rapamycin complex 2 (mTORC2) phosphorylates Akt; [[mTORC2]] therefore functionally acts as the long-sought PDK2 molecule. Phosphorylation by mTORC2 stimulates the subsequent phosphorylation of Akt by [[PDK1]]. Activated Akt can then go on to activate or deactivate its myriad substrates via its kinase activity. See this link for a more thorough and detailed image of the Akt signaling pathway<ref>[http://www.cellsignal.com/pathways/akt-signaling.jsp Akt signaling pathway]</ref>.
Besides being a downstream effector of PI 3-kinases, Akt may also be activated in a PI 3-kinase-independent manner. Studies have suggested that [[cAMP]]-elevating agents could activate Akt through protein kinase A ([[PKA]]), although these studies are disputed and the mechanism of action is unclear.
===Lipid phosphatases control the amount of PIP3, thereby modulating the ability of Akt to be activated===
PI3K dependent Akt activation can be regulated through the [[tumor suppressor gene|tumor suppressor]] [[PTEN (gene)|PTEN]], which works essentially as the opposite of [[PI3K]] mentioned above <ref>[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=cooper.figgrp.2669 PTEN and PI3K]</ref>. PTEN acts as a [[phosphatase]] to dephosphorylate [[PtdIns(3,4,5)P3]] back to [[PtdIns(4,5)P2]]. This removes the membrane-localization factor from the Akt signaling pathway. Without this localization, the rate of Akt activation decreases significantly, as do the all the downstream pathways that depend on Akt for activation.
PIP3 can also be de-phosphorylated at the "5" position by the SHIP family of inositol phosphatases, [[SHIP1]] and [[SHIP2]]. These poly-phosphate inositil phosphatases dephosphorylate [[PtdIns(3,4,5)P3]] to form [[PtdIns(3,4)P2]].
===Protein phosphatases control the amount of phosphorylated Akt===
The phosphatases in the [[PHLPP]] family, [[PHLPP1]] and [[PHLPP2]] have been shown to directly de-phosphorylate, and therefore inactivate, distinct Akt isoforms. PHLPP2 dephosphorylates Akt1 and Akt3, whereas PHLPP1 is specific for Akt 2 and Akt3.
==Functions==
Akt regulate the cellular survival <ref>Gang Song, Gaoliang Ouyang and Shideng Bao. (2005) The activation of Akt/PKB signaling pathway and cell survival. ''J. Cell. Mol. Med.'' 9:59-71. [http://www.jcmm.org/en/pdf/9/1/jcmm009.001.07.pdf télécharger le texte complet]</ref> and [[metabolism]] by binding and regulating many downstream effectors, e.g. [[NF-kB|Nuclear Factor-κB]], Bcl-2 family proteins and murine double minute 2 (MDM2).
=====Cell survival=====
Akt could promote growth factor-mediated cell survival both directly and indirectly. BAD is a pro-apoptotic protein of the [[Bcl-2]] family. Akt could phosphorylate BAD on Ser136 <ref>[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=mboc4.figgrp.2865 BAD phosphorylation by Akt]</ref>, which makes BAD dissociate from the Bcl-2/Bcl-X complex and lose the pro-apoptotic function <ref>[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=mcb.figgrp.6902 BAD interaction with Bcl-2]</ref>. Akt could also activate [[NF-kB|NF-κB]] via regulating IκB kinase (IKK), thus result in transcription of pro-survival genes <ref>[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=eurekah.figgrp.997 regulation of NF-kB]</ref>.
=====Metabolism=====
Akt is required for the insulin-induced translocation of glucose transporter 4 ([[GLUT4]]) to the [[plasma membrane]]. Glycogen synthase kinase 3 ([[GSK-3]]) could be inhibited upon phosphorylation by Akt, which results in promotion of glycogen synthesis. It's worthy to note that GSK3 is also involved in [[Wnt signalling pathway|Wnt]] signaling cascade, so Akt might be also implicated in the Wnt pathway.
Still unknown role in HCV induced steatosis.
=====Angiogenesis=====
Akt1 has also been implicated in angiogenesis and tumor development. Deficiency of Akt1 in mice although inhibited physiological angiogenesis, it enhanced pathological angiogenesis and tumor growth associated with matrix abnormalities in skin and blood vessels <ref>Chen J, Somanath PR, Razorenova O, Chen WS, Hay N, Bornstein P, Byzova TV. Akt1 regulates pathological angiogenesis, vascular maturation and permeability in vivo. Nat Med. 2005 Nov;11(11):1188-96</ref>,<ref>Somanath PR, Razorenova OV, Chen J, Byzova TV. Akt1 in endothelial cell and angiogenesis. Cell Cycle. 2006 Mar;5(5):512-8</ref>.-->
==Références==
<references/>
{{portail bbcm}}
[[Catégorie:Kinase]]
[[de:Proteinkinase B]]
[[en:AKT]]