Anémie de Fanconi 399224 29143973 2008-04-30T20:27:01Z PipepBot 273624 robot Ajoute: [[it:Anemia di Fanconi]] {{CIM-10| Nom = Anémie de Fanconi | ICD10 = D61.0 | }} <!-- ICD9 = 284.0 |--> L’'''anémie de Fanconi''' ou '''syndrome de Fanconi''' est une [[maladie génétique]] [[maladie rare|rare]] faisant partie des syndromes d'insuffisance médullaire héréditaires (''Inherited Bone Marrow Failure syndromes'' en anglais). Elle touche les deux sexes et son diagnostic n'est souvent fait qu'au stade d'apparition de l'insuffisance médullaire ; l'évolution hématologique se fait vers une aplasie médullaire sévère ou une leucémie. Le seul traitement repose sur la greffe de moelle. Elle doit son nom au [[pédiatre]] [[suisse]] [[Guido Fanconi]] qui a décrit cette maladie chez des enfants issus de vallées alpines où l'isolement géographique favorisait la [[consanguinité]]. Le [[tableau clinique]] associe une petite taille, des malformations congénitales, des signes cutanés, l'apparition secondaire d'une [[insuffisance médullaire]] et un risque augmenté de leucémie et de [[cancer]]. ==Autres noms== L''''anémie de Fanconi''' s'appelle également '''pancytopénie congénitale de Fanconi''' ou '''anémie perniciosiforme infantile familiale'''. ==Étiologie== Maladie génétique de transmission [[autosome|autosomique]] [[récessif|récessive]] (sauf pour les très rares patients du groupe B), associée à une instabilité [[chromosome|chromosomique]], l'anémie de Fanconi (AF) est marquée par une grande hétérogénéité [[phénotype|phénotypique]]. À cette hétérogénéité clinique, correspond également une hétérogénéité génétique. Le nombre de [[gène]]s Fanconi est en augmentation régulière et à ce jour on connaît 13 gènes dont des [[mutation (génétique)|mutations]] sont responsables de la maladie. Ces gènes sont appelés ''FANCA'', ''FANCB'', ''FANCC'', ''FANCD1'' (également connu sous le nom ''BRCA2'' ce gène est impliqué dans les cancers du sein familiaux), ''FANCD2'', ''FANCE'', ''FANCF'', ''FANCG'', ''FANCI'', ''FANCJ'', ''FANCL'', ''FANCM'' et ''FANCN''. Ils sont tous portés par des autosomes, sauf le gène ''FANCB'' qui est porté par le [[chromosome X]], expliquant pourquoi les patients de ce groupe sont tous des garçons ; c'est le seul groupe pour lequel la transmission est liée au sexe. Pour un malade donné, un seul gène est impliqué et les 2 copies du gène doivent chacune porter une mutation ; une de ces copies provient du père, l'autre de la mère. Le gène le plus souvent en cause est le gène ''FANCA'' impliqué chez deux-tiers des patients. Des mutations de ''FANCA, '' ''FANCC'', ''FANCG'' ou ''FANCD2'' sont retrouvées chez plus de 90% des patients. Les autres gènes sont très rarement en cause avec pour certains d'entre eux moins de 5 malades connus. L'hypothèse que tous ces gènes étaient impliqués dans une voie métabolique commune a pu être confirmée avec l'identification du gène ''FANCD2'' qui est le gène le plus conservé au cours de l'évolution ; la plupart des [[protéine]]s codées par les gènes FA (FancA, FancB, FancC, FancE, FancF et FancG) appartiennent en effet à un complexe protéique, dit "FA core complex", dont la fonction est de mono-ubiquitiner, et ainsi d'activer, la protéine FancD2 ; cette dernière intervient dans les processus de [[réparation de l'ADN]] (réparation des cassures double-brin) qui permettent le maintien de l'intégrité du [[génome]]. ==Incidence & prévalence== L'anémie de Fanconi a été trouvée dans tous les groupes ethniques, son incidence est estimée à 1/350.000 naissances. Comme pour toutes les maladies récessives sa fréquence est augmentée en cas de consanguinité. Un [[effet fondateur]] peut ainsi être retrouvé pour des sous-groupes de population. Par exemple, pour les juifs ashkénazes de New York, le gène en cause est le plus souvent ''FANCC'' et certaines mutations de ce gène sont, dans cette population, retrouvées avec une grande fréquence. De même une mutation bien précise du gène ''FANCA'' est retrouvée chez la quasi totalité des patients d'origine boer en [[Afrique du Sud]]. ==Description== Il existe une très grande hétérogénéité phénotypique : le tableau clinique est très variable d'un patient à un autre et ceci est vrai au niveau d'une même famille. Les principaux signes cliniques sont : - la petite taille : elle débute pendant la vie utérine (retard de croissance intra-utérin) et les enfants naissent petits. Dans la grande majorité des cas le retard statural est modéré (2 déviations standards) mais il peut être plus marqué chez certains patients. - les malformations congénitales : elles sont très variables. Les plus fréquentes siègent au niveau du visage ([[microcéphalie]] et aspect particulier de la face) et de la colonne radiale : anomalies des pouces ou des radius. Elles peuvent aussi toucher les [[rein]]s et l'appareil urinaire, les organes génitaux, le [[tube digestif]], le [[cœur]], les [[œil|yeux]], l'appareil auditif, le [[système nerveux central]], les glandes endocrines, les [[os]]… - il n'y a pas en général de retard du développement psychomoteur ou intellectuel - les signes cutanés associent des taches café-au-lait, des taches achromiques et une [[mélanodermie]]. Ils s'accentuent au cours du temps. Les signes hématologiques apparaissent en médiane vers l'âge de 7-8 ans. Les premiers signes sont des [[cytopénie]]s (baisse du taux des cellules sanguines): [[anémie]], [[neutropénie]] ou [[thrombopénie]]. Progressivement s'installe une aplasie médullaire sévère responsable d'une pancytopénie à l'origine d'infections répétées et de besoins en transfusions. Plus de 90% des patients ont évolué vers une aplasie avant l'âge de 20 ans. Une [[leucémie]] aiguë, le plus souvent de type myéloblastique, peut venir compliquer cette évolution. Les cancers, de siège varié, se voient dans 3 circonstances: - chez des petits enfants, âgés de moins de 5 ans, en cas de mutation des gènes ''FANCD1/BRCA2'', ''FANCJ/BRIP1'' et ''FANCN/PALB2''. Les mutations de ces 3 gènes, par ailleurs tous impliqués dans les prédispostions familiales aux cancers du sein, concernent moins de 5% des patients - chez des patients de plus de 20 ans, qui ont pu survivre au-delà de l'adolescence grâce à une greffe de [[moelle osseuse|moelle]]. - rarement, chez des patients adultes en situation de mosaïcisme génétique, chez qui le diagnostic d'anémie de Fanconi n'avait pas été porté le plus souvent jusque là ==Diagnostic== Le diagnostic est souvent évoqué cliniquement mais malheureusement, pour beaucoup de patients, il ne l'est qu'au stade de l'insuffisance médullaire. Devant un tableau d'aplasie médullaire de l'enfant, l'élévation de l'alpha-fœto-protéine sanguine et du taux d'hémoglobine fœtale sont des arguments pour une AF. L'hypersensibilité cellulaire aux agents pontant l'ADN est à la base du diagnostic biologique et le test de cassures chromosomiques reste indispensable pour affirmer un diagnostic d'AF. On recherche l'existence de cassures chromosomiques spontanées et, surtout, l'augmentation du nombre de ces cassures après exposition à un agent dit « cassant » : caryolysine, cyclophosphamide… Certaines figures chromosomiques, dont l'apparition est secondaire aux cassures : figures tri-radiales et tétra-radiales, sont aussi caractéristiques pour le [[cytogénétique|cytogénéticien]]. De façon rare, ce test de cassure peut être normal dans le sang du fait d'une réversion génétique (mosaïcisme somatique). Plus récemment un nouveau test diagnostique, dont la mise au point a été possible grâce à la compréhension de la voie Fanconi, a montré son intérêt : le test FancD2. Il se fait sur les [[lymphocyte]]s du sang mais aussi sur les fibroblastes obtenus après biopsie de peau ; cette dernière approche permet le diagnostic des formes avec réversion génétique. ==Traitement & prise en charge== - La greffe allogénique de cellules souches [[hématopoïétique]]s (CSH) reste à ce jour le seul traitement de l'anémie de Fanconi. Les CSH peuvent provenir de la moelle d'un donneur apparenté (frère ou sœur) ou non apparenté (donneur volontaire de moelle inscrit sur un fichier) ; elles peuvent aussi provenir d'un sang de cordon qui peut être d'origine familiale ou non apparentée (banque de sang de cordons). La greffe corrige l'insuffisance médullaire et permet la survie des patients. Elle ne corrige pas bien sur les autres manifestations. Elle ne met pas non plus à l'abri du développement de [[cancer]]s. Les résultats de ces greffes, en particulier pour les greffes faites avec des donneurs non apparentés, s'améliorent actuellement grace à l'utilisation de nouveaux conditionnements, à base de fludarabine, et sans cyclophosphamide ni irradiation. - En cas d'impossibilité de réalisation d'une greffe, un traitement par androgènes peut corriger en partie l'insuffisance médullaire. Son effet est le plus souvent limité dans le temps ; par ailleurs la toxicité des [[androgène]]s est importante: virilisation et induction de tumeurs du [[foie]]. - La prise en charge des patients fait par ailleurs intervenir de nombreux spécialistes d'organe qui vont traiter les conséquences des malformations existantes et assurer un suivi systématique, en particulier pour le dépistage ''in situ'' des cancers. ==Conseil génétique== ===Mode de transmission=== Il s'agit d'une maladie à [[transmission autosomique récessive]] sauf pour les exceptionnels patients du groupe B pour lesquels la transmission est liée au sexe (''cf. supra''). Dans une famille où un patient est déjà atteint, les 2 parents sont [[hétérozygote]]s et le risque de naissance d'un autre enfant atteint concerne une grossesse sur 4. ===Diagnostic prénatal=== La gravité de cette maladie justifie un [[diagnostic prénatal]] pour les familles qui le souhaitent ; ceci implique qu'elles soient demandeuses d'une interruption de grossesse si l'enfant est atteint. Plusieurs approches sont possibles : - la recherche de cassures chromosomiques sur le sang fœtal a été historiquement la première possibilité. Elle suppose un prélèvement de sang fœtal au niveau de la veine ombilicale. Ceci ne peut être fait que tardivement au cours de la grossesse et n'est pas dénué de risque pour la grossesse en cours. - dans les familles où la maladie a pu être étudiée, le gène impliqué connu, et les mutations causales déterminées de façon précise, un diagnostic moléculaire devient possible. Celui-ci est faisable sur biopsie de trophoblastes (placenta) dès la 16{{e}} semaine d'[[aménorrhée]]. - L'identification précise des mutations peut aussi permettre un diagnostic préimplantatoire lors d'une procédure de fécondation ''in vitro''. ==Sources== * {{en}} Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:227650 [http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=227650] * {{en}} Akiko Shimamura, Lisa Moreau, Alan D'Andrea Fanconi Anemia In : GeneReviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, university de Washington, Seattle. 1997-2005. [http://www.genetests.org/query?dz=fa]. ==Voir aussi== * [[Oxymétholone]] {{portail médecine}} <!--ZONE À TRADUIRE Elle touche les enfants et les adultes de toutes origines ethniques. C'est l'une des anémies congénitales conduisant à une aplasie médullaire ([[anémie aplasique]]). C'est un état primaire [[autosomal]] [[récessif]]. Il y a au moins 8 [[gène]]s dont les mutations peuvent provoquer la maladie : A, C, D1, D2, F, G, L, et B. FANCB est l'unique exception d'anémie de Fanconi autosome récessive, car le gène est situé sur le chromosome X. Comme il s'agit d'un trouble autosome récessif, pour qu'un enfant soit atteint, il faut que les deux parents aient le trait. Si les deux parents sont porteurs, il y a 25 % de risque ''à chaque grossesse'' de la mère d’avoir un enfant atteint. Environ 1&nbsp;000 personnes dans le monde sont atteints de cette maladie. La fréquence des porteurs du trait dans la population juive ashkénaze est d'environ 1/90. Un [[conseil génétique]] et un [[test génétique]] sont recommandés dans les familles susceptibles d'être « porteuses » de l'anémie de Fanconi. [[Image:autorecessive.png]] Because of the failure of the components of the blood - white and red blood cells and platelets - the body cannot successfully combat infection, fatigue or spontaneous hemorrhage or bleeding. Bone marrow transplantation is the accepted treatment to repair the hematological problems associated with FA. Patients face an increased risk of acquiring cancer and other serious health problems throughout their lifetime. Many patients eventually develop [[acute myelogenous leukemia]] (AML). Older patients are extremely likely to develop head and neck, esophogeal, gastrointestinal, vulvar and anal cancers. Patients who have had a successful bone marrow transplant and, thus, are cured of the blood problem associated with FA still must have regular examinations to watch for signs of cancer. Many patients do not reach adulthood. The overarching medical challenge that Fanconi patients face is a failure of their bone marrow to produce blood cells. In addition, Fanconi patients normally are born with a variety of birth defects. For instance, 90% of the Jewish children born with Fanconi's have no thumbs. A good number of Fanconi patients have kidney problems, trouble with their eyes, developmental retardation and other serious defects. David Rodwell, a Fanconi Anemia patient originally from New York, USA, living in Australia with the illness had a bone marrow transplant in October 2004 to attempt to cure FA. He has been out of hospital since mid-November 2004 and doing exceptionally. David was diagnosed with the illness when he was three years old, and started taking oxymetholone when he was nine. David was said to be, by his doctor Toby Trahair, "on the milder spectrum of Fanconi Anemia". Other than small stature, substantial hearing loss in his left ear and the usual low blood counts, there were not as many problems with David. He is now thirteen years old. --> [[Catégorie:Cancer héréditaire|Fanconi]] [[Catégorie:Anémie|Fanconi]] [[ca:Anèmia de Fanconi]] [[de:Fanconi-Anämie]] [[en:Fanconi anemia]] [[es:Anemia de Fanconi]] [[fi:Fanconin anemia]] [[hu:Fanconi-anémia]] [[it:Anemia di Fanconi]] [[nl:Fanconi-anemie]] [[pl:Niedokrwistość Fanconiego]]