Apoptose
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2008-07-08T08:58:11Z
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[[Image:Apoptosis-blank.png|thumb|right|250px|Une cellule enclenche un processus apoptotique. Il s'agit là d'un des multiples scenari de l'apoptose : le processus est ici déclenché suite aux signaux émis par une cellule voisine. La cellule en apoptose transmet un signal indiquant aux [[phagocyte]]s, qui font partie du [[système immunitaire]], d'effectuer leur travail de [[phagocytose]].]]
[[Image:Celldeath.jpg|thumb|Différentiation incomplète de deux orteils du fait d'une activité apoptotique défectueuse.]]
On nomme '''apoptose''' (ou '''mort cellulaire programmée''', ou '''suicide cellulaire'''), le processus par lequel des cellules déclenchent leur auto destruction en réponse à un signal. C'est une mort [[Cellule (biologie)|cellulaire]] physiologique, [[génétique|génétiquement]] programmée, nécessaire à la survie des organismes pluricellulaires. Elle est en équilibre constant avec la prolifération cellulaire. Contrairement à la [[nécrose]], elle ne provoque pas d'[[inflammation]] : les [[membrane plasmique|membranes plasmiques]] ne sont pas détruites, et la cellule émet des signaux (en particulier, elle expose sur le feuillet externe de sa [[membrane plasmique]] de la [[phosphatidylsérine]], un [[phospholipide]] normalement constitutif de son feuillet interne) qui permettront sa [[phagocytose]] par les [[leucocyte|globules blancs]] notamment les macrophages.
==Découverte et étymologie==
L'apoptose (du grec : ''apo'' - au loin et ''ptosis'' - chute) a été mise en évidence en 1972 par [[Andrew H. Wyllie]] lors de l'étude de tissu par microscopie électronique.<ref name="AHW 1972">{{Lien web|url = http://www.a-star.edu.sg/astar/biomed/action/biomed_dvp_abstract.do?id=2901ddeb02dH |titre=Prof Andrew H. Wyllie - Lecture Abstract|consulté le=2007-03-30|année=|auteur=Agency for Science, Technology and Research}}</ref> Il désigna ce phénomène sous le terme de mort cellulaire naturelle ou ''apoptosis'', terme provenant d'un ancien poète grec désignant la chute des feuilles des arbres en automne.<ref name="aboutapop">{{Lien web|url=http://www.nih.gov/sigs/aig/Aboutapo.html|titre=About apoptosis|consulté le=2006-12-15|année=1999|auteur=Apoptosis Interest Group}}</ref>
==Exemples de rôles [[physiologique]]s==
'''[[Morphogenèse]]''' :
* Par exemple l'apparition des doigts. Au début de sa formation, la main ressemble à une moufle (ou une palme), puis les cellules se trouvant entre les futurs doigts disparaissent.
* De même, la disparition de l'appendice caudal, chez le fœtus humain, est due à ce phénomène d'apoptose.
* Formation du [[cerveau]]: très tôt dans l'[[embryogenèse]], le cerveau subit une vague apoptotique qui le remodelle. Ensuite, les [[neurone]]s forment entre eux des [[synapse|liaisons synaptiques]] au hasard, et une deuxième vague apoptotique élimine ceux qui n'ont pas établi de liaisons utiles.
'''[[Système immunitaire]]''' :
En réponse à l'apparition d'un [[antigène]] étranger dans le corps, des [[lymphocyte B|lymphocytes B]] se mettent à produire chacun un [[anticorps]] particulier, en recombinant au hasard leurs [[gène]]s d'[[immunoglobuline]]s ([[recombinaison VDJ]]). Ceux qui produisent des anticorps inactifs ou [[autoimmun]]s sont éliminés par apoptose.
En cas d'infection virale, les [[lymphocyte T cytotxique|lymphocytes T cytotoxiques]] produisent des [[molécule]]s toxiques pour les cellules infectées; ils sont détruits par apoptose lorsque l'infection est maîtrisée. C'est le cas dans l'infection par le VIH mais cette voie entraîne par la suite des effets néfastes car les LT4 détruits en grande quantité ne peuvent plus sécréter les interleukines à l'origine de la sélection et de l'amplification clonale.
'''[[Intestin|Différenciation intestinale]]''' :
Les cellules intestinales sont en perpétuel renouvellement (avec une durée de vie de quelques jours seulement) et migrent du bas des cryptes vers le sommet des [[Villosité intestinale|villosités intestinales]] de l'[[intestin grêle]] où elles assurent leur fonction d'absorption des [[nutriment]]s. Ultimement elles se décrochent et enclenchent un phénomène apoptotique particulier appelé ''[[anoikis]]'', dû à la perte de contact cellule-cellule ou cellule-[[matrice extracellulaire]].
'''[[Acinus#La_glande_mammaire|Dédifférenciation mammaire]] :
Les acini des glandes mammaires après la période d'allaitement, et en absence du maintien du signal de prolifération/différenciation dû à la [[prolactine]], vont se résorber, et perdre un nombre important de cellules épithéliales par un processus d'apoptose.
==Causes==
Une cellule normale a constamment besoin que le corps lui confirme son utilité, aux moyens de [[facteur de croissance|facteurs de croissance]]. La perte de ces signaux peut déclencher un processus apoptotique.
Des signaux émis suite à des dommages subis par l'[[Acide désoxyribonucléique|ADN]] (par exemple suite à une irradiation aux rayons [[Ultra-violet|UV]] ou aux rayons X) sont capables de déclencher l'apoptose : en effet c'est alors soit une cellule potentiellement cancéreuse, soit une cellule totalement dysfonctionnelle. Dans les deux cas, cette cellule doit être éliminée sans dommage pour le reste du tissu adjacent.
Des signaux hormonaux, notamment par les [[glucocorticoïde]]s, peuvent déclencher l'apoptose. C'est un mécanisme important de régulation du [[système immunitaire]].
Stress du [[réticulum endoplasmique]] : lorsqu'une cellule a un problème dans la [[conformation]] d'une protéine, qui aboutit à une accumulation de cette protéine dans le réticulum endoplasmique, elle peut entrer en apoptose.
La perte des contacts entre certaines cellules, ou bien entre ces cellules et leur [[matrice extracellulaire]] environnante induit de façon extrêmement rapide un processus apoptotique appelé ''[[anoikis]]''.
L'apoptose peut aussi être causée par la dégradation des [[télomère]]s des [[chromosomes]]. Elle peut être inhibée par les [[télomérase]]s. Ce processus est aussi appelé [[horloge biologique]].
[[Image:Apoptosis.png|thumb|right|250px|Le mécanisme intracellulaire de l'apoptose]]
===Mécanisme intracellulaire===
Le mécanisme d’apoptose est gouverné par deux voies principales d’activation :
* une voie dite extrinsèque, impliquant des [[Récepteur (cellule)|récepteur]]s appartenant à la superfamille des récepteurs au [[Tumor necrosis factor|TNF]],
* une voie dite intrinsèque mettant particulièrement en jeu la [[mitochondrie]] ; cette voie est gouvernée par des [[protéine]]s appartenant à la superfamille de [[Bcl-2]].
Ces deux voies conduisent à l’activation de protéases à cystéine appelées [[caspase]]s, responsables des phénomènes [[Morphologie (biologie)|morphologique]]s et [[biochimique]]s observés : exposition de [[phosphatidylsérine]] à la surface de la [[membrane cellulaire]], arrêt de la [[réplication]], fragmentation du noyau et du [[cytosquelette]] entraînant la formation de [[corps apoptotique]]s phagocytés par les [[Cellule (biologie)|cellule]]s environnantes.
====Voie extrinsèque====
Dans l'état des connaissances actuelles, il semble que le mécanisme d'activation du récepteur [[Fas]] puisse être étendu aux autres [[récepteur de mort|récepteurs de mort]]. La signalisation par [[Fas]] recrute un complexe composé d'une molécule adaptatrice [[FADD]] (Fas Associated Death Domain) et de la procaspase-8. [[FADD]] se lie à travers son propre domaine de mort à ceux des récepteurs [[Fas]]. [[FADD]] contient également un domaine qui se lie à la procaspase-8. La formation de ce complexe entraîne le clivage de la caspase-8 qui est alors produite sous sa forme dimérique active, puis la cascade d'activation séquentielle des différentes [[caspase]]s parmi lesquelles la caspase-3. Ces différentes protéases effectuent le clivage de plusieurs molécules, parmi lesquelles des protéines de structure et des protéines impliquées dans les systèmes de [[réparation cellulaire]]. Il existe 2 voies de [[transduction du signal]] de la voie [[Fas]], dépendant du type cellulaire.
Dans les cellules de type 1 comme les [[thymocyte]]s, la caspase 8 active directement la caspase 3. Dans les cellules de type 2 comme les [[hépatocyte]]s, la [[caspase]] 8 active Bid, provoquant la libération du cytochrome c. L'association [[cytochrome c]]/[[Apaf-1]] active la [[caspase]] 9 qui active à son tour la [[caspase]] 3.
====Voie intrinsèque====
La grande famille des protéines homologues à [[Bcl-2]] joue un rôle majeur dans la régulation de l'apoptose. Cette régulation passe par la modulation de l'activité de certaines [[caspase]]s, principalement la caspase 9. Ainsi, en empêchant la libération du [[cytochrome c]] par la mitochondrie, [[Bcl-2]] et [[Bcl-XL]] inhibent la formation du complexe [[Apaf-1]]/[[cytochrome c]]/[[caspase]] 9 nécessaire à l'apoptose.
La [[mitochondrie]] joue un rôle clé dans la régulation de l'apoptose. En effet, la phase effectrice de l'apoptose comporte l'ouverture des [[pores de transition de perméabilité]] des [[mitochondrie]]s. Ces pores sont des canaux oligo-protéiques constitués au niveau de la membrane externe par la [[porine]] (ou VDAC : Voltage Dependent Anion Channel), sur la membrane interne par l'ANT (Adenine Nucléotide Translocator). Suite à l’ouverture de ces pores, il y a libération de molécules pro-apoptotiques telles que le [[cytochrome c]], les [[caspase]]s 2, 3 et 9 ainsi que l’Apoptosis Inducing Factor (AIF). L’AIF est une des molécules pro-apoptotiques libérées de la [[mitochondrie]], il est localisé dans l'[[espace intermembranaire mitochondrial]]. Il s'agit d'une molécule possédant une double fonction : [[oxydoréductase]] et facteur pro-apoptotique. Afin que cette dernière activité s'exerce, il y a nécessité d'une redistribution [[subcellulaire]] : de la [[mitochondrie]] vers le [[cytosol]] puis vers le [[noyau cellulaire]]. La voie AIF est indépendante des [[caspase]]s et ne nécessite aucun intermédiaire pour provoquer l'apoptose nucléaire : il interviendrait dans la voie apoptotique indépendante des [[caspase]]s.
Le mécanisme central de cette phase effectrice est l'altération de la perméabilité membranaire mitochondriale et l'ouverture du PTPC (Permeability Transition Pore Complex), un complexe multiprotéique de la [[membrane interne mitochondriale]]. Cette phase s'accompagne d'une diminution du [[potentiel transmembranaire mitochondrial]] (Delta Psi m), suivi du gonflement de la [[matrice mitochondriale]], une interruption du métabolisme énergétique aérobique et un [[stress oxydatif]]. Par voie de conséquence, des [[protéines intermembranaire]]s telles que la protéine AIF, le cytochrome c, certaines pro-caspases, l'[[endonucléase G]] et d'autres facteurs vont être relargués dans le [[cytosol]], initiant la phase de dégradation. Cette phase de libération est sous le contrôle de membres de la famille [[Bcl-2]]. Ainsi, [[Bcl-2]] est capable de bloquer la sortie du [[cytochrome c]] alors que [[Bcl-2–associated X protein|Bax]] peut l'induire. Dans la majorité des cas la libération du [[cytochrome c]] est indépendante de l'activité des [[caspase]]s. L'activation des [[caspase]]s induite par le [[cytochrome c]] cytosolique associé à [[Apaf-1]] ou l'apoptose induite par les [[récepteurs de mort]] ne sont pas des mécanismes totalement indépendants. En effet, [[BH3 interacting domain death agonist|Bid]] est le lien entre les [[récepteurs de mort]] et la libération du [[cytochrome c]]. [[BH3 interacting domain death agonist|Bid]] est directement clivé par la [[caspase]] 8 et le fragment C-terminal produit permet la libération du [[cytochrome c]]. Ainsi, des extraits cytosoliques déplétés en [[BH3 interacting domain death agonist|Bid]] rendent la [[caspase]] 8 incapable de libérer le cytochrome c in vitro. En parallèle, des études ont montré que l'addition de molécules recombinantes [[Bcl-2–associated X protein|Bax]] ou [[Bcl-2 homologous antagonist killer|Bak]] sur des [[mitochondrie]]s isolées pouvait induire la libération du cytochrome c ainsi que la perte du [[potentiel transmembranaire mitochondrial]].
==Fragmentation de l'ADN==
Durant l’apoptose, l’ADN est digéré de façon très spécifique en fragments dont les tailles sont des multiples de 180 [[paire de base|paires de bases]], ce qui cause une distribution très caractéristique des fragments d’ADN en « échelle » lorsque qu'ils sont séparés par [[électrophorèse]] suivant leur taille. Cette taille est révélatrice de l'espacement entre deux nucléosomes consécutifs. Cette digestion est assurée par les protéines CAD (Caspase Activated DNase), existant en temps normal sous forme inactive en association avec une ICAD (Inhibitor of Caspase Activated DNase). Cette ICAD cache la séquence NLS de CAD et le clivage de cette association par une caspase va permettre à la protéine CAD de rentrer dans le noyau, qui jouera son rôle de DNase clivant l'ADN.
L'un des mécanismes de l'apoptose dans les cellules cardiaques post [[ischémie|ischémiques]] semble consister en la nitration des protéines cellulaires par un excès de [[peroxynitrite]]s [http://www.aemj.org/cgi/content/abstract/12/5_suppl_1/152-b]. Ces [[peroxynitrite]]s induisent également l'apoptose des monocytes [http://ajpcell.physiology.org/cgi/reprint/279/2/C452.pdf] et des lymphocytes T [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=17012767&itool=iconabstr&query_hl=3&itool=pubmed_docsum]
Par exemple quand les cellules ne reçoivent pas en permanence de leurs voisines des messages inhibant leur autodestruction, elles disparaissent spontanément.
=== Maladies ou affections induites par le blocage de l'apoptose ===
Les cellules [[Cancer|cancéreuses]] sont généralement des cellules dans lesquels ce mécanisme ne fonctionne plus. Elles survivent et se multiplient en dépit d'anomalies génétiques survenues au cours de la vie de la cellule, alors que normalement elles auraient dû être détruites par apoptose.<br>
Certains pathogènes empêchent l'induction de l'apoptose, comme par exemple HHV8 ([[herpesvirus]] responsable du [[sarcome de Kaposi]]), code la protéine v-FLIP empêchant l'apoptose induite par les récepteurs de mort.
Certaines maladies neurodégénératives comme les tauopathies, sont également des maladies où les mécanismes apoptotiques sont impliqués, conduisant à la survivance de [[protéine Tau|protéine tau]] pathogène qui peut alors s'accumuler anormalement, jusqu'à la mort de la cellule nerveuse. C'est le cas de la [[paralysie supranucléaire progressive]], de la [[maladie d'Alzheimer]], etc.
=== Maladies ou affections causées par l’activation intempestive de l’apoptose ===
{{à sourcer|date=date inconnue}}
Des recherches récentes semblent montrer que le développement du [[Syndrome d'immunodéficience acquise|sida]] en tant que maladie serait lié au déclenchement intempestif de l’apoptose des lymphocytes gérant la réponse immunitaire, ce qui permet le développement de maladies et infections opportunes. Cela ne remet pas en cause le rôle actif du virus [[VIH]] comme cause effective de cette maladie, bien que celui-ci soit bien détecté et tué par les lymphocytes.
Toutefois le blocage du virus par les anticorps produits par les lymphocytes conduirait le virus à produire avant sa destruction complète une réponse chimique de défense destinée à provoquer l’apoptose massive de tous les lymphocytes voisins, voire à faire fabriquer par les macrophages (qui absorberait le virus neutralisé par les anticorps en même temps que le message chimique provoquant leur apoptose) cette réponse chimique qui provoquerait « à distance » le suicide de nombreux autres lymphocytes voisins alors même qu’ils n’ont jamais été directement en contact avec le VIH. En d’autres termes, le [[VIH]] provoquerait une réponse exacerbée du système immunitaire contre lui-même. C'est alors un effet « boule de neige » où un système morphologique est détourné de ses fonctions par une réponse non contrôlée, semblable à d’autres phénomènes autoinduits comme les allergies (elles aussi liées à un facteur déclenchant externe).
En provoquant cette réaction, une partie des copies du VIH parviendrait ainsi à échapper à l’action des lymphocytes T dont un grand nombre se sont apoptosés après que quelques-uns d'entre eux seulement aient neutralisé de nombreux virus voisins. Cela expliquerait aussi pourquoi l'éradication totale du virus par le système immunitaire n’est pas possible sans une aide extérieure non sensible au phénomène de l’apoptose (une aide apportée par les médicaments anti-rétroviraux qui s'attaquent spécifiquement au VIH pour éviter que les lymphocytes s’en chargent en activant alors l'apoptose de leurs voisins par l'action ultérieure des macrophages éliminateurs).
La compréhension des mécanismes chimiques de l'apoptose pourrait ainsi pallier cette fragilité intrinsèque du système immunitaire, et permettre donc le développement d'un type de vaccin particulier, non destiné à activer la réponse immunitaire contre le VIH (puisque celle-ci a bien lieu naturellement et produit de nombreux anticorps) mais à bloquer le déclenchement intempestif de l'apoptose des lymphocytes T CD-4 chargés de leur neutralisation (et de la neutralisation des autres sources d'infection). Dans le cas du sida, on ne sait pas exactement quel lymphocyte possède cette fragilité (dangereuse uniquement pour les autres types de cellules mais pas lui-même directement), mais on peut penser qu'elle se situe au niveau des macrophages chargés d'éliminer les virus neutralisés par les anticorps.
Ce comportement intempestif des mêmes macrophages (les poubelles de l’organisme qui peuvent générer par leur action des tas de produits toxiques et agents chimiques difficiles à éliminer isolément) est également impliqué dans d'autres types de réactions exacerbées de l’organisme comme certaines [[allergie]]s (où cette réaction, très largement auto-entretenue, se fait à destination d'autres types de cellules que les lymphocytes immunitaires), et est soupçonné également dans d'autres types de maladies dégénératives (qui possèdent aussi un facteur déclenchant externe, pas nécessairement de nature infectieuse) ou certaines réactions exacerbées face à un stress (par exemple l'extension des brûlures).
== Bibliographie ==
* [[Jean-Claude Ameisen]], ''La Sculpture du vivant: Le suicide cellulaire ou la mort créatrice'', Point Seuil, 2003.
==Voir aussi==
===Articles connexes===
* [[Caspase]]
* [[Bcl-2]]
* [[P53]]
* [[Daxx]]
* [[Cancer]]
* [[Syndrome d'immunodéficience acquise|Sida]]
* [[Paralysie supranucléaire progressive|PSP]] ou [[Paralysie supranucléaire progressive]]
===Liens externes===
* [http://www.123bio.net/revues/jericci/iapoptose.html Les mécanismes moléculaires de l'apoptose - J.-E. RICCI]
* [http://www.nature.com/cdd/index.html Cell Death & Differentiation] : la revue scientifique internationale sur l'apoptose.
* [http://www.med.univ-angers.fr/discipline/bio_cel/LicenceUE2/LicenceUE2.html Cours sur l'apoptose et autres processus cellulaires] de la faculté de Médecine d'Angers
===Notes===
<references/>
{{portail Biologie cellulaire et moléculaire}}
[[Catégorie:Mort cellulaire]]
[[Catégorie:Physiopathologie en cancérologie]]
[[Catégorie:VIH/Sida]]
[[ar:استموات]]
[[bg:Апоптоза]]
[[cs:Apoptóza]]
[[da:Apoptosis]]
[[de:Apoptose]]
[[en:Apoptosis]]
[[es:Apoptosis]]
[[et:Apoptoos]]
[[fa:آپوپتوز]]
[[fi:Apoptoosi]]
[[gl:Apoptose]]
[[he:אפופטוזה]]
[[hu:Apoptózis]]
[[id:Apoptosis]]
[[io:Apoptozo]]
[[it:Apoptosi]]
[[ja:アポトーシス]]
[[ko:아포토시스]]
[[lt:Apoptozė]]
[[nl:Apoptose]]
[[no:Apoptose]]
[[pl:Apoptoza]]
[[pt:Apoptose]]
[[ru:Апоптоз]]
[[sk:Apoptóza]]
[[sl:Apoptoza]]
[[sr:Апоптоза]]
[[su:Apoptosis]]
[[sv:Apoptos]]
[[tr:Apoptozis]]
[[uk:Апоптоз]]
[[ur:سقوطیت]]
[[zh:细胞凋亡]]