BRCA1 3129573 31586917 2008-07-15T05:35:11Z Berichard 198381 /* Transcription */ Le '''gène BRCA1''' ([[acronyme]] de '''BR'''east '''CA'''ncer n°'''1''' -cancer du sein n°1- à début précoce) est un [[gène]] humain qui appartient à une classe de [[gènes suppresseurs de tumeur|gènes suppresseurs de tumeur]], qui maintiennent l'intégrité [[génome|génomique]] afin de prévenir la prolifération incontrôlée de [[cellule]]s [[glande mammaire|mammaires]]. Ce gène composé de 22 [[exon]]s va donner naissance par l'intermédiaire d'un [[ARN messager]] à une [[protéine]] formée de 1863 [[acide aminé|acides aminés]]<ref>[http://pagesperso-orange.fr/unibioreims/brca1.htm BRCA 1]</ref>. La protéine BRCA1 est multifactorielle: elle est impliquée dans la réparation des dommages de l'[[ADN]], l'[[ubiquitination]], la [[transcription|régulation transcriptionnelle]], ainsi que dans d'autres fonctions. Les variations du gène ont été impliquées dans un certain nombre de [[cancer]]s héréditaires,comme le [[cancer du sein]], des [[cancer de l'ovaire|ovaires]] et de la [[cancer de la prostate|prostate]]. Le gène BRCA1 est situé sur le bras long (q) du [[Chromosome 17 humain|chromosome 17]] au niveau de la bande 21 , entre les [[paire de base|paires de base]] {{formatnum:38449843}} et {{formatnum:38530933}}. ==Fonctions et mécanisme d'action== ===Réparation de l'ADN=== La protéine BRCA1 est directement impliquée dans la réparation de l'ADN endommagé. Dans le noyau de nombreux types de cellules normales, on pense que la protéine BRCA1 interagit avec la protéine [[RAD51]] lors de la réparation de cassures de doubles brins de l'ADN, bien que les détails et l'importance de cette interaction soit encore l'objet de débats<ref>{{en}}{{cite journal | author=S.J. Boulton | title=Cellular functions of the BRCA tumour-suppressor proteins | journal=Biochemical Society Transactions | year=2006 | pages=633–645 | volume=34 | issue=5 | pmid=17052168 | doi=10.1042/BST0340633 }}</ref>. Ces cassures peuvent être causées par les rayonnements naturels ou d'autres expositions, mais aussi se produire lorsque les chromosomes échangent du matériel génétique au cours d'un type particulier de division cellulaire qui crée des [[spermatozoïde]]s et des [[ovocytes]]: la [[méiose]]. La protéine [[BRCA2]], qui a une fonction similaire à celle de la BRCA1, interagit aussi avec la protéine RAD51. En agissant sur la réparation des dommages de l'ADN, ces trois protéines jouent un rôle dans le maintien de la stabilité du génome humain. La protéine BRCA1 se lie directement à l'ADN. Cette capacité à se lier à l'ADN contribue à sa capacité d'inhiber l'activité [[nucléase|nucléasique]] du complexe protidique [[Mre11-Rad50-Nbs1]] (MRN) ou de la protéine [[Mre11]] seule<ref name=Paull2001>{{en}}{{cite journal| author = Paull, T.T.| coauthors = Cortez, D.; Bowers, B.; Elledge, S.J.; Gellert, M.| year = 2001| title = Direct DNA binding by Brca1| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences| pages = 6086–6091| doi = 10.1073/pnas.111125998| volume = 98| pmid = 11353843}}</ref>. Cette propriété peut expliquer pourquoi la BRCA1 permet une réparation plus fidèle de l'ADN par le système [[NHEJ]]<ref name=Durant2005>{{en}}{{cite journal| auteur = Durant, S.T.| coauteurs = Nickoloff, J.A.| année = 2005| titre = Good timing in the cell cycle for precise DNA repair by BRCA1| journal = Cell Cycle| volume = 4| issue = 9| pages = 1216–22| url = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16103751 | accessdate = 05 05 2008}}</ref>. La BRCA1 permet également avec la γ-H2AX (une [[histone]] H2AX phosphorylée sur la [[sérine]]-139) de localiser les foyers de réparation dans l'ADN double brin, ce qui indique qu'elle peut jouer un rôle dans le recrutement de facteurs de réparation<ref name=Ye2001>{{en}}{{cite journal | author = Ye, Q. | coauthors = Hu, Y.F.; Zhong, H.; Nye, A.C.; Belmont, A.S.; Li, R. | year = 2001 | title = BRCA1-induced large-scale chromatin unfolding and allele-specific effects of cancer-predisposing mutations | journal = The Journal of Cell Biology | volume = 155 | issue = 6 | pages = 911–922 | doi = 10.1083/jcb.200108049 | pmid = 11739404 }}</ref>.<ref name=Starita2003>{{en}}{{cite journal| auteur = Starita, L.M.| coauteurs = Parvin, J.D.| année = 2003| titre = The multiple nuclear functions of BRCA1: transcription, ubiquitination and DNA repair| journal = Current Opinion in Cell Biology| volume = 15| issue = 3| pages = 345–350| doi = 10.1016/S0955-0674(03)00042-5}}</ref>. ===Transcription=== On a montré que la BRCA1 associée avec l'[[holoenzyme]] [[ARN polymérase II]] humaine pouvait purifier des extraits de cultures [[Hela]], ce qui impliquerait qu'elle soit un composant de l'[[holoenzyme]]<ref name=Scully1997>{{en}}{{cite journal| auteur = Scully, R.| coauteurs = Anderson, S.F.; Chao, D.M.; Wei, W.; Ye, L.; Young, R.A.; Livingston, D.M.; Parvin, J.D.| année = 1997| titre = BRCA1 is a component of the RNA polymerase II holoenzyme| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences| volume = 94| issue = 11| pages = 5605| doi = 10.1073/pnas.94.11.5605| pmid = 9159119}}</ref>. Cependant, d'autres recherches par la suite ont contredit cette hypothèse en montrant que le principal complexe contenant la protéine BRCA1 dans les cellules HeLa est un complexe de 2 mega[[dalton]]s contenant les complexes protidiques [[SWI/SNF]] servant à remodeler la [[chromatine]]<ref name=Bochar2000>{{en}}{{cite journal| auteur = Bochar, D.A.| coauteurs = Wang, L.; Beniya, H.; Kinev, A.; Xue, Y.; Lane, W.S.; Wang, W.; Kashanchi, F.; Shiekhattar, R.| année = 2000| titre = BRCA1 Is Associated with a Human SWI/SNF-Related Complex Linking Chromatin Remodeling to Breast Cancer| journal = Cell| volume = 102| issue = 2| pages = 257–265| url = http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867400000301 | date d'accès = 05 05 2008| doi = 10.1016/S0092-8674(00)00030-1}}</ref>. On a montré que la fixation artificielle de la protéine BRCA1 à de la [[chromatine]] permettait de décondenser de l'hétérochromatine, bien que la présence du complexe SWI/SNF ne soit pas nécessaire pour ce rôle<ref name=Ye2001 />. La BRCA1 agit en association avec la sous-unité NELF-B (COBRA1) du complexe protidique [[NELF]] ([[complexe négatif d'élongation de la transcription]] ou '''N'''egative '''EL'''ongation '''F'''actor<ref name=Ye2001 />). ===Autres rôles=== La recherche suggère que les gènes des protéines BRCA1 et BRCA2 régulent l'activité d'autres gènes et jouent un rôle crucial dans le développement embryonnaire. La protéine BRCA1 interagit probablement avec de nombreuses autres protéines, y compris les suppresseurs de tumeur et les organismes de régulation du cycle de division cellulaire. ==Mutations et cancer du sein== Certaines variations du gène BRCA1 conduisent à un risque accru de cancer du sein. Les chercheurs ont identifié plus de 600 mutations du gène BRCA1, dont beaucoup sont associées à un risque accru de cancer. Ces mutations peuvent être des changements dans une ou un petit nombre de paires de base de l'ADN. Ces mutations peuvent être identifiées par [[Réaction en chaîne par polymérase|PCR]] et [[séquençage de l'ADN]]. Dans certains cas, de larges segments d'ADN sont modifiés. Ces modifications peuvent être une suppression ou une duplication d'un ou plusieurs exons du gène. Les méthodes classiques de détection des mutations (séquençage) sont incapables de révéler ces mutations<ref>{{en}}{{cite journal | auteur=Mazoyer S.| titre=Genomic rearrangements in the BRCA1 and BRCA2 genes| journal=Hum Mutat.| année=2005 | pages=415–22| volume=25 | issue=5 | pmid=15832305 | doi=10.1002/humu.20169}}</ref>et on doit utiliser d'autres méthodes pour les analyser: la [[Q-PCR]]<ref>{{en}}{{cite journal | auteur=Barrois M. et al | titre=Real-time PCR-based gene dosage assay for detecting BRCA1 rearrangements in breast-ovarian cancer families|journal=Clin Genet.| année=2004 | pages=131–6| volume=65| issue=2 | pmid=14984472 | doi=10.1111/j.0009-9163.2004.00200.x}}</ref>, la [[MLPA]] (''Multiplex Ligation-dépendants Probe Amplification'')<ref>{{en}}{{cite journal | auteur=Hogervorst FB. et al | titre= Large genomic deletions and duplications in the BRCA1 gene identified by a novel quantitative method|journal=Cancer Res. | année=2003 | pages=1449–53| volume=63 |issue=7 | pmid=12670888}}</ref> et la [[QMPSF]] (''Quantitative Multiplex PCR of Shorts Fluorescents Fragments'')<ref>{{en}}{{cite journal | author=Casilli F. et al | title= Rapid detection of novel BRCA1 rearrangements in high-risk breast-ovarian cancer families using multiplex PCR of short fluorescent fragments|journal=Hum Mutat.| year=2002 | pages=218–26| volume=20 |issue=3 | pmid=12203994 | doi=10.1002/humu.10108}}</ref>. De nouvelles méthodes ont récemment été proposées: la [[HDA]] (''HeteroDuplex Analysis'') par multi-électrophorèse capillaire ou également la [[CGH-array]](''Comparative Genomic Hybridization-array'']] basée sur l'hybridation comparative du génome<ref>{{en}}{{cite journal | auteur=Rouleau E. et al | titre= High-resolution oligonucleotide array-CGH applied to the detection and characterization of large rearrangements in the hereditary breast cancer gene BRCA1|journal=Clin Genet.| year=2007 | pages=199–207| volume=72| issue=3 | pmid=17718857 | doi=10.1111/j.1399-0004.2007.00849.x}}</ref>. Généralement, un gène BRCA1 muté donne une protéine qui ne fonctionne pas correctement car elle est anormalement courte. Les chercheurs croient que les protéines BRCA1 défectueuses ne sont pas capables de bloquer les mutations qui se produisent sur d'autres gènes. Ces défauts s'accumuleraient et pourraient permettre aux cellules de se reproduire de façon incontrôlée pour former une tumeur. En plus de cancer du sein, des mutations du gène BRCA1 peuvent également accroître le risque de cancer de l'[[ovaire]] et de la [[prostate]]. En outre, des lésions précancéreuses ([[dysplasie]]s) de la [[trompe de Fallope]] ont été liées à des mutations des gènes BRCA1. == Notes et Références== {{Traduction/Référence|en|BRCA1}} {{références}} {{Portail Biologie cellulaire et moléculaire}} [[Catégorie:ADN]] [[Catégorie:Information génétique]] [[ca:BRCA1]] [[de:BRCA1]] [[en:BRCA1]] [[es:BRCA1]] [[pl:BRCA1]] [[pt:BRCA1]] [[ur:برسا 1]]