Ciclosporine 2870578 29086838 2008-04-29T08:52:29Z Kokin 93397 autre orth {{Pharmacologie |nom = Ciclosporine |nom_IUPAC = <nowiki>[R-[[R*,R*-(E)]]-cyclic(L-alanyl- D-alanyl-N-methyl-L-leucyl- N-methyl-L-leucyl-N-methyl- L-valyl-3-hydroxy-N,4-dimethyl- L-2-amino-6-octenoyl-L-α-amino- butyryl-N-methylglycyl-N-methyl- L-leucyl-L-valyl-N-methyl-L-leucyl)</nowiki> |image = Cyclosporine.png |image2 = Ciclosporin-A-neutron-3D-sticks.png |width = 200 |classe_thérapeutique = [[Immunosuppresseur]]<br>[[Calcineurine|Inhibiteur de la calcineurine]] |numéro_CAS = 59865-13-3 |préfixe_ATC = L04 |suffixe_ATC = AA01 | PubChem = 2909 | formule_brute = C<sub>62</sub>H<sub>111</sub>N<sub>11</sub>O<sub>12 | masse_moléculaire = 1202.61 g/mol | biodisponibilité = variable | métabolisme = [[Foie|Hépatique]] | demi-vie_d'élimination = variable (environ 24 h) | excrétion = [[Foie|Biliaire]] | précautions = [[Rein|Néphrotoxicité]] | voie_d'administration = Orale<br />Intraveineuse<br />Topique }} La '''Ciclosporine''' (plus rarement ''cyclosporine'') est un agent [[immunosuppresseur]] dont l'utilisation thérapeutique, dès le début des années 1980, a permis un essor considérable du domaine de la [[Greffe (médecine)|transplantation d'organes]] en prévenant le [[Rejet de greffe|rejet aigu]] des [[allogreffe]]s. Aujourd'hui encore largement employée en transplantation (peau, cœur, rein, poumons, pancréas, moelle osseuse, intestin grêle), quoique concurrencée par des molécules plus récentes, la ciclosporine a également des applications en [[dermatologie]] et dans le traitement de certaines [[maladie auto-immune|maladies auto-immunes]]. Initialement isolée dans un échantillon de sol en [[Norvège]], la '''Ciclosporine A''' est la forme principale du médicament. Il s'agit d'un [[peptide]] [[composé cyclique|cyclique]] de onze [[acide aminé|acides aminés]] synthétisé par un champignon microscopique, ''Tolypocladium inflatum''. Elle comporte des acides aminés [[dextrogyre]]s, rarement rencontrés dans la nature<ref name="pmid12422576">{{en}}{{cite journal |author=Borel JF |title=History of the discovery of cyclosporin and of its early pharmacological development |journal=Wien. Klin. Wochenschr. |volume=114 |issue=12 |pages=433-7 |year=2002 |pmid=12422576 |doi=}}</ref>. ==Indications== Les propriétés immunosuppressives de la ciclosporine ont été découvertes le 31 janvier [[1972]] par le laboratoire [[Sandoz]] (devenu [[Novartis]]) à [[Bâle]], au cours d'une étude sur l'immunosuppression dirigée par le docteur Hartmann F. Stähelin (qui découvrit aussi l'[[étoposide]]). L'efficacité de la ciclosporine A dans la prévention du rejet des allogreffes fut démontrée d'abord pour les transplantations hépatiques par le docteur Thomas Starzl, de l'[[Université de Pittsburgh]]. La première patiente à en avoir bénéficié était une femme de 28 ans, le 9 mars [[1980]]<ref name="pmid7017414">{{en}}{{cite journal |author=Starzl TE, Klintmalm GB, Porter KA, Iwatsuki S, Schröter GP |title=Liver transplantation with use of cyclosporin a and prednisone |journal=N. Engl. J. Med. |volume=305 |issue=5 |pages=266-9 |year=1981 |pmid=7017414 |doi=}}</ref>. La Ciclosporine fut [[AMM|autorisée]] en [[1983]]. Outre le domaine de la transplantation d'organes, la ciclosporine est utilisée en dermatologie pour le traitement des formes les plus sévères de [[psoriasis]] et de [[dermatite atopique]]. En rhumatologie elle est un traitement d'indication exceptionnelle de la [[polyarthrite rhumatoïde]] et de maladies apparentées. Elle a été étudiée dans plusieurs autres [[maladie auto-immune|maladies auto-immunes]], dans la [[rectocolite hémorragique]] en cas de non-réponse aux corticoïdes<ref name="pmid8196726">{{en}}{{cite journal |author=Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, ''et al'' |title=Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy |journal=N. Engl. J. Med. |volume=330 |issue=26 |pages=1841-5 |year=1994 |pmid=8196726 |doi=}}</ref> et dans certaines [[uvéite]]s postérieures ou moyennes non infectieuses. La ciclosporine A a fait l'objet d'études comme possible agent neuroprotecteur dans les [[traumatisme crânien|traumatismes crâniens]] et a fait la preuve [[Expérimentation animale|expérimentale]] de son eficacité pour réduire les lésions cérébrales associées aux traumatismes<ref name="pmid10686082">{{en}}{{cite journal |author=Sullivan PG, Thompson M, Scheff SW |title=Continuous infusion of cyclosporin A postinjury significantly ameliorates cortical damage following traumatic brain injury |journal=Exp. Neurol. |volume=161 |issue=2 |pages=631-7 |year=2000 |pmid=10686082 |doi=10.1006/exnr.1999.7282}}</ref>. La ciclosporine A bloque la formation du pore de transition de perméabilité mitochondriale, canal de la membrane [[mitochondrie|mitochondriale]] impliqué dans la genèse des lésions liées aux traumas crâniens et aux [[maladie neurodégénérative|maladies neurodégénératives]] == Mode d'action == Il reste imparfaitement connu. Il est actuellement admis que la ciclosporine se lie à la cyclophiline, une protéine [[cytosol]]ique des lymphocytes immunocompétents, particulièrement des [[Lymphocyte T|lymphocytes T]]. Le complexe Ciclosporine-Cyclophiline inhibe la [[calcineurine]], [[protéine phosphatase]] qui dans des circonstances normales active la [[Transcription (biologie)|transcription]] du gène de l'[[Interleukine|interleukine 2]]. Il inhibe également la production de lymphokine et la libération d'interleukine, conduisant à une réduction d'activité des lymphocytes T effecteurs. La ciclosporine A exerce aussi une activité sur les [[mitochondrie]]s. Elle inhibe l'ouverture du pore de transition de perméabilité, bloque en conséquence la libération du [[cytochrome C]] dans le cytosol. Par ce mécanisme, elle est un inhibiteur de l'[[apoptose]]. == Effets indésirables et interactions == Le traitement par ciclosporine est associé à un risque non négligeable de complications et d'interactions médicamenteuses. Les effets indésirables les plus documentés de la ciclosporine A sont la [[rein|néphrotoxicité]] et les [[maladie opportuniste|maladies opportunistes]] qui résultent de l'immunosuppression ([[infection]]s, plus rarement [[cancer]]s). Les autres effets adverses sont variés, non spécifiques et rarement graves. Une forme alternative du médicament, la '''Ciclosporine G''', a montré une néphrotoxicité moindre que la ciclosporine A<ref name="pmid7492487">{{en}}{{cite journal |author=Henry ML, Elkhammas EA, Davies EA, Ferguson RM |title=A clinical trial of cyclosporine G in cadaveric renal transplantation |journal=Pediatr. Nephrol. |volume=9 Suppl |issue= |pages=S49-51 |year=1995 |pmid=7492487 |doi=}}</ref>. Elle en diffère par la position du second acide aminé, où une L-norvaline remplace l'acide α-aminobutyrique<ref name="pmid2860538">{{en}}{{cite journal |author=Calne RY, White DJ, Thiru S, Rolles K, Drakopoulos S, Jamieson NV |title=Cyclosporin G: immunosuppressive effect in dogs with renal allografts |journal=Lancet |volume=1 |issue=8441 |pages=1342 |year=1985 |pmid=2860538 |doi=}}</ref>. == Formulations == Le médicament est commercialisé par [[Novartis]] sous les noms '''Sandimmun''' ® (présentation originale) et '''Neoral''' ® (microémulsion la plus récente). Les formes [[Médicament générique|générique]]s ont été commercialisées sous divers noms ('''Cicloral''' ® par [[Sandoz]], '''Gengraf''' ® par Abott). Depuis [[2002]] la ciclosporine est disponible en [[émulsion]] topique pour le traitement de la kératoconjonctivite sèche sous le nom '''Restasis''' ®. Le médicament est également formulé pour certaines préparations [[vétérinaire]]s pour le traitement de la dermatite atopique canine. La ciclosporine est efficace chez le chien à moindre dose et avec moins d'effets indésirables. == Références == <references /> {{Portail|médecine|biochimie}} [[Catégorie:Immunosuppresseur]] [[de:Ciclosporin]] [[en:Ciclosporin]] [[es:Ciclosporina]] [[hu:Ciclosporin]] [[ja:シクロスポリン]] [[nl:Ciclosporine]] [[no:Cyclosporin]] [[pl:Cyklosporyna]] [[pt:Ciclosporina]]