Daxx
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2008-06-29T15:35:12Z
Badmood
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{{Ébauche|biochimie}}
'''Daxx''', ''Death domain-associated protein 6'', est une protéine identifiée pour la première fois en 1997 par Yang et al. du département de biologie de l’Institut de Technologie du Massachusetts aux États-Unis dans la revue ''Science''. Ils ont remarqué que Daxx interagissait avec [[Fas]] et son ''death domain''. Dans cette recherche, le gène a été cloné à partir de la souris<ref name="A1">[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=603186 Death-associated protein 6; Daxx, OMIM]</ref>. Aujourd’hui, on sait qu'il s’agit d’une protéine présente chez plusieurs mammifères dont l'humain.
== Description ==
* La protéine Daxx (ou BING 2) est une molécule contenant 740 [[acide aminé|acides aminés]]. Elle contient une séquence de localisation nucléaire (NSL)<ref name="A1"/>. Sa synthèse se fait dans le [[cytoplasme]], mais elle est rapidement relocalisée au [[noyau]] par le transport nucléaire<ref name="A2">[http://www.jbc.org/cgi/reprint/M704145200v1 Akihide Ryo, A suppressive role of the prolyl-isomerase PIN1 in cellular apoptosis mediated by the death-associated protein Daxx, JBC online]</ref>. La concentration de Daxx dans le noyau est plus importante que celle dans le cytoplasme<ref name="A3">Julie Desbarats et al., ''Fas-Beyond death : a regenerative role for Fas in the nervous system, Apoptosis'', vol. 8, no 6, 2003, p.551-562</ref>. Elle est localisée au niveau de la matrice nucléaire avec les corps nucléaires PML (promyelocytic leukemia)<ref name="A4">[http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/66/18/902 Croxton et al.,''Daxx Represses Expression of a Subset of Antiapoptotic Genes Regulated by Nuclear Factor-B, Cancer research'']</ref>{{,}}<ref name="A5">[http://www.jbc.org/cgi/content/full/281/38/28113 Yuko Murakami et al., ''Ets-1-dependent Expression of Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Is Activated by Latency-associated Nuclear Antigen of Kaposi's Sarcoma-associated Herpesvirus through Interaction with Daxx'', jcb online]</ref>{{,}}<ref name="A13">[http://www.jle.com/en/revues/medecine/hma/e-docs/00/04/21/DF/article.md?type=text.html Dominique Labie et al., ''Multiple facets of the ATRX gene: from α-thalassemia with mental retardation to myeloproliferatve syndromes'', John Libbey Eurotext]</ref>. L'exportine est l'une des protéines qui l'aide à quitter le noyau lors de certains signaux (stress oxydatif)<ref name="A2"/>.
* Sa structure riche en [[acide glutamique]] lui confère une propriété [[acide]] avec un pI de 4,9. Le [[gène]] de Daxx contient 8 [[exon]]s dont le premier est non-codant. L’hybridation par fluorescence ''[[in situ]]'' et l’utilisation de cellules hybrides somatiques ont permis d’identifier le gène Daxx humain sur le [[chromosome 6 humain|chromosome 6]] à la région p21.3. Il s’agit d’une région contenant les gènes du [[CMH]] et des gènes impliqués dans les [[maladies auto-immunes]]<ref name="A4"/>. Deux sites majeurs (Lys 630 et 631) de [[phosphorylation]] interviennent dans le phénomène de la [[sumoylation]]<ref name="A6">[http://www.jimmunol.org/cgi/content/full/177/2/1160 Ryuta Muromoto et al., ''Sumoylation of Daxx Regulates IFN-Induced Growth Suppression of B Lymphocytes and the Hormone Receptor-Mediated Transactivation'', The Journal of Immunology]</ref>{{,}}<ref name="A7">Jang Moon-Sun et al., ''Modification of Daxx by small ubiquitin-related modifier-1'', BBRC, 295 (2002), p.495-500</ref>.
== Fonctions principales ==
=== Apoptose ===
[[Image:ProtéineDaxx.JPG|thumb|300px|Sites de fixation sur le DD de Fas pour FADD et Daxx.]]
[[Image:ProtéineDaxx2.jpg|thumb|300px|Voies d'apoptose de Fas avec FADD, Daxx et RIP.]]
* La première fonction découverte pour la protéine Daxx est d'induire la voie d’[[apoptose]] par la protéine [[Fas]] au niveau du cytoplasme<ref name="A1"/>. Il a été démontré que sa surexpression potentialise l'apoptose induite par Fas et active la JNK (c-Jun-N-terminale kinase). Daxx est qualifiée de protéine pro-apoptotique et est située en aval de Fas<ref name="A7"/>{{,}}<ref name="A8">[http://www.nature.com/cdd/journal/v12/n7/full/4401559a.html RA Knight, ''Daxx is required for stress-induced cell death and JNK activation'', Nature]</ref>. C’est sa région C-terminal qui interagit avec le ''death domain'' de Fas (DD). Par ailleurs, elle ne se fixe pas sur la même région que FADD. Daxx active une voie différente de celle de FADD, mais les deux agissent de concert<ref name="A9">
[http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=11003656 J. Charrette, Steve, et al., ''Inhibition of Daxx-Mediated Apoptosis by Heat Shock Protein 27'', Pubmed]</ref>.
* La voie de FADD implique un processus plus rapide et dépendant des [[caspase]]s. La voie de Daxx, elle, active une voie plus lente qui n'intervient pas directement sur les caspases<ref name="A9"/>. En absence de FADD dans les lignées cellulaires, Daxx ne peut compenser ce manque<ref name="A6"/>. Il a été établi que Daxx interagit directement avec la protéine ASK1 (apoptosis signal-regulating kinase-1) avant d'activer la protéine JNK.
* La protéine nucléaire [[Hsp27]], sous sa forme phosphorylée dimérique, prévient la formation du complexe Daxx-ASK1 dans le cytoplasme<ref name="A9"/>. En son absence, Fas ne peut pas activer la voie de Daxx<ref name="A4"/>. Hsp27 se fixe à Daxx, ce qui empêche celle-ci de quitter le noyau pour le cytoplasme.
*Daxx et ASK1 interviennent au niveau de JNK (c-Jun N-Terminal kinase). Cette dernière participe également à la régulation de la prolifération cellulaire. Son activation amène l’inhibition de la protéine [[Bcl-2]] qui est un [[inhibiteur]] de l’apoptose. [[Bcl-2]] bloque en particulier l’activité de la [[Bcl-2–associated X protein|protéine Bax]]. Cette levée d’inhibition permet la formation de pores dans les mitochondries et favorise la sortie du [[cytochrome c]]. Le cytochrome c est une molécule très toxique pour la cellule. Lorsqu'il se lie à la protéine Apaf, il y a protéolyse de la caspase initiatrice 8. La voie des caspases est enclenchée et mène à la fragmentation de l’[[Acide désoxyribonucléique|ADN]], puis ultimement, à la mort cellulaire par [[apoptose]]. L’activation de la JNK n’est pas une étape essentielle dans l’induction de la mort cellulaire programmée par Fas.[1] Son [[inhibition]] a peu d'effet sur l'apoptose (voie de FADD présente).
=== Régulation de la transcription ===
* Par la présence d'une séquence de localisation nucléaire (NSL), Daxx interagit dans le noyau. Une surexpression de la protéine MSP58 y cause sa séquestration. Cette conséquence amène l'augmentation de la répression de la transcription de [[gènes]]<ref name="A1"/>.
* La protéine Daxx, en association avec la protéine DMAP1, permet la répression de l'expression du [[récepteur glucocorticoïde]] dans le noyau<ref name="A1"/>{{,}}<ref name="A4"/>. Sa liaison avec des [[facteurs de transcription]] font d'elle un corépresseur de transcription<ref name="A4"/>{{,}}<ref name="A8"/>. Elle inhibe l'expression de certains gènes. C'est le cas entre autre de Pax3, ETS1, E2F1 et [[p53]]<ref name="A4"/>{{,}}<ref name="A6"/>{{,}}<ref name="A8"/>{{,}}<ref name="A10">
[http://www.jbc.org/cgi/content/full/276/42/39103 Young-Gyu KO et al., ''Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 Controls the Proapoptotic Function of Death-associated Protein (Daxx) in the Cytoplasm'', Jbc Online]</ref>. Daxx régulerait aussi la transcription de gènes impliqués dans la cascade d'activation des [[caspase]]s<ref name="A3"/>.
=== Autres fonctions ===
* Il est reconnu que Daxx peut se lier à l'ASV intégrase, protéine présente chez l'ASV (''avian sarcoma virus''). Cette association supprime la [[réplication virale]]. Elle agit de façon similaire avec la protéine virale pp71. Daxx joue donc un rôle dans la défense cellulaire contre les infections virales. Elle maintiendrait la stabilité du [[génome]] contre une intégration extrinsèque dans l’[[Acide désoxyribonucléique|ADN]] cellulaire<ref name="A11">[http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=17098929 Jin-zhong Chen et al., ''DAXX interacts with phage ΦC31 integrase and inhibits recombination'', Pubmed online]</ref>.
* Il a été admis que Daxx interagit avec certaines protéines dont l'histone déacytylase II et la chromatin-associated protein DEK. Elle participerait à la structure de la [[chromatine]] et expliquerait en partie son habileté à réprimer la [[transcription]]<ref name="A4"/>{{,}}<ref name="A8"/>.
== Pathologies associées ==
* Il a été reconnu dans une étude publiée par ''J. Biol. Chem'' en 2007 que le peptidyl-prolyl isomerase Pin 1 est surexprimé dans les gliomes malins humains (tumeurs au niveau du système nerveux). À concentration normale, Pin 1 amène la survie cellulaire en protégeant la cellule contre la réponse apoptotique médiée par Daxx. Une surexpression de Pin 1 inhibe l’action cellulaire de Daxx au niveau de l’[[apoptose]]. Il phosphoryle une région de Daxx et amène sa dégradation rapide via la voie d’[[ubiquitine]]-[[protéasome]]<ref name="A2"/>.
* Selon une recherche publiée sur ''Pubmed central'' en 2007, Daxx pourraît être une nouvelle stratégie thérapeutique et traiter certains [[cancers]] liés à une [[mutation]] de FADD. Un infection par le [[virus]] rM51R-M induirait une réponse apoptotique plus importante par la voie de Daxx. Les données ont démontrés que malgré l'absence de FADD, les cellules réussissaient à provoquer leur propre mort cellulaire. Ce virus pourrait être un atout dans un traitement combinant plusieurs techniques dont les médicaments chémothérapeutiques<ref name="A12">[http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=17192316 F. GADDY, Daniel et DOUGLAS S. Lyles, ''Oncolytic Vesicular Stomatitis Virus Induces Apoptosis via Signaling through PKR, Fas, and Daxx'', Pubmed online]</ref>. La théorie selon laquelle la voie de Daxx ne peut s'activer en absence de FADD peut être remise en question.
* Une protéine a été reconnue protective contre l’apoptose induite par Daxx et ASK1. Il s’agit de la [[DJ1]] qui permet la séquestration de Daxx dans le noyau et empêche son action dans le cytoplasme avec ASK1. Lors d'une [[mutation]] rencontrée dans la [[maladie de Parkinson]], DJ1 n'est plus en mesure d'interagir avec Daxx ou de protéger la cellule du complexe Daxx-ASK1. Cela favorise l'apopotose des [[neurones]] dopaminergiques<ref name="A1"/>.
== Faits intéressants ==
* Il est possible d'affirmer que Daxx est une protéine multifonctionnelle interagissant et régulant diverses protéines nucléaires et cytoplasmiques autant au niveau de la transcription que de l’[[apoptose]]. Son activation n'est pas induite seulement par la voie de [[Fas]]. Elle serait sensible aussi aux [[Ultraviolet|UV]], à une stimulation par la [[TGF]]-bêta, à une absence de [[glucose]] ou à un [[stress oxydatif]]<ref name="A2"/>{{,}}<ref name="A8"/>.
* L'implication de Daxx dans la voie apoptotique induite par Fas ne fait pas l'accord de tous. Une augmentation de l’apoptose chez des embryons de souris peut être observée suite à une invalidation de l’activité de Daxx<ref name="A2"/>. De plus, une disruption du [[gène]] Daxx chez la souris a montré une mort précoce chez l’[[embryon]] et une apoptose extensive. Cela amène la possibilité que Daxx puisse jouer un rôle antiapoptotique (survie cellulaire), et ce, lors du développement embryonnaire<ref name="A3"/>{{,}}<ref name="A5"/>{{,}}<ref name="A7"/>{{,}}<ref name="A8"/>.
== Lien interne ==
[[:en:DAXX|DAXX]] ''Death associated protein 6'' (contenu en anglais)
== Notes et références ==
<references /> <!-- aide : http://fr.wikipedia.org/wiki/Aide:Notes et références -->
{{Portail biologie}}
[[Catégorie:Protéine]]
[[en:Death associated protein 6]]