Diéthylstilbestrol
192305
30433971
2008-06-08T17:56:37Z
Thijs!bot
105469
robot Ajoute: [[pl:Dietylstilbestrol]]
{{voir homonymes|DES}}
Le '''diéthylstilbestrol''' ('''DES''') est un [[œstrogène]] de [[synthèse]]. Il est synthétisé aux [[États-Unis|Etats-Unis]] en 1938, d'abord commercialisé en tant que médicament dans ce pays sous le nom de STILBESTROL-BORNE, puis dans d'autres pays (dont la France) sous le nom de '''DISTILBENE'''.
D'abord prescrit par des [[médecin]]s en 1938 aux femmes qui subissaient des [[avortement]]s à répétition ou des [[menace d'accouchement prématuré|accouchements prématurés]], le DES fut alors considéré comme un moyen sécuritaire de prévenir ces [[avortement]]s à répétition et ces [[menace d'accouchement prématuré|accouchements prématurés]]. Même si l'on trouva que les [[Grossesse|femmes enceintes]] auxquelles on donnait le DES avaient la même proportion de troubles que le groupe témoin, ce médicament continua à être promu, commercialisé et prescrit à grande échelle {{refsou}}.
Dans les décennies qui ont suivi les premières prescriptions, un certain nombre d'anomalies génitales ont été rapportées chez les enfants nés de mères ayant pris du DES pendant leur grossesse (les "enfants DISTILBENE"): Chez les filles, dès la [[puberté]], ont été rapportées des malformations génitales plus ou moins typiques, des risques augmentés de [[cancer]] du [[vagin]] ([[adénocarcinome]] à cellules claires du [[vagin]]), et de nombreux cas de [[Stérilité humaine|stérilité]]. Chez les garçons, les effets sont moins visibles, mais il a été rapporté des cas de [[sténose]] de l'[[urètre]], des [[kyste]]s de l'[[épididyme]], des malformations de l'[[urètre]] (hypospade), des [[testicule]]s non descendus ([[cryptorchidie]]), et des cas d'hypotrophie testiculaire ainsi qu'une diminution de la qualité du [[sperme]].
En [[1971]], aux [[États-Unis|Etats-Unis]], la [[Food and Drug Administration|FDA]] met enfin l'embargo, et interdit la prescription de ce médicament chez les femmes enceintes. Le médicament a ensuite été interdit (chez les femmes enceintes) en 1976 par le Canada, en 1977 par la France, l'Allemagne, l'Autriche et les Pays-Bas, en 1978 par l'Australie, en 1981 par l'Italie et en 1983 par la Hongrie.
Mais "le mal était fait", et une génération d'enfants exposés au DES ''[[in utero]]'' est née entre 1940 et 1980. <br>
L'âge de procréer, pour ces enfants, se situe en majeure partie entre 1975 et 2015 : Les problèmes génitaux ainsi que les problèmes de [[Stérilité humaine|stérilité]] posés par ces enfants devenus adultes représentent un authentique problème de santé publique<ref>{{fr}} Ministère de la Solidarité, de la Santé, et de la Protection Sociale. Exposition au diéthylstilbestrol (DES) in utero, prise en charge par le praticien. ''Imprimerie Nationale''. Mars 1989.</ref>{{,}}<ref>{{fr}} SPIRA A. & Coll. L'administration de diéthylstilbestrol (DES) pendant la grossesse. Un problème de santé publique. ''Rev. Epidem. Santé Publique.'' 1983, '''31''', 249-272.</ref>
Le '''DISTILBENE''', qui n'a plus jamais été prescrit chez la femme enceinte depuis 1983, continue actuellement d'être prescrit aux patients ayant des [[métastase (médecine)|métastase]]s de [[cancer de la prostate]], où il a fait preuve de son efficacité.
== Historique ==
=== Rappel des faits ===
Le diéthylstilbestrol ('''DISTILBENE''', ou STILBESTROL-BORNE), [[œstrogène]] de synthèse non-stéroïdien, est synthétisé par E.G. DODDS<ref>{{en}} DODDS E.G. Estrogenic activity of certain synthetic compounds ''Nature'' 1938, '''141''', 247-249.</ref>en 1938.<br>
Il est d'abord prescrit, et ceci de manière tout à fait arbitraire, dans certaines grossesses à risque : Antécédents d'[[avortement]] spontané, [[hémorragie]]s du premier trimestre de la [[grossesse]]. Puis chez les patientes diabétiques, dans la [[pré-éclampsie|toxémie gravidique]], et même dans le traitement de certaines [[Stérilité humaine|stérilité]]s inexpliquées...
En 1948, O.W. SMITH<ref>{{en}} SMITH O.W. Diethylstilbestrol in the prevention and treatment of complications of pregnancy. ''Am. J. Obst. Gynecol.'' 1948, '''56''', 821-826.</ref>{{,}}<ref>{{en}} SMITH O.W. & Coll. The influence of diethylstilbestrol on the progress and outcome of pregnancy based on a comparison of treated with untreated primigravidas. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1949, '''58''', 994-1002.</ref> propose un traitement codifié par le DES dans toutes les menaces d'[[avortement]] : Il propose des cures répétées à doses progressives de la 6{{e}} à la 35{{e}} semaine d'aménorrhée (SA), les [[posologie]]s allant de 5 à 125 milligrammes par jour. Ce traitement est rapidement adopté par beaucoup d'[[obstétricien]]s.
En 1953 paraît dans l'''American Journal of Obstetrics & Gynecology'' une étude de W.J. DIECKMANN<ref name="DIECKMANN">{{en}} DIECKMANN W.J. & Coll. Does administration of diethylstilbestrol during pregnancy have therapeutic value? ''Am. J. Obst. Gynecol.'' 1953, '''66''', 1002-1008.</ref> portant sur 840 patientes traitées par le DES contre un groupe témoin de 800 femmes, et montrant l'inefficacité du DES dans toutes les indications pour lesquelles il est prescrit chez la [[femme enceinte]].
Cette étude passera pourtant inaperçue.
Cependant, en 1970 et 1971 paraissent deux publications de A.L. HERBST<ref>{{en}} HERBST A.L. & Coll. Adenocarcinoma of the vagina in adolescence. ''Cancer'' 1970, '''25''', 745-757.</ref>{{,}}<ref>{{en}} HERBST A.L. & Coll. Adenocarcinoma of the vagina association of maternal stilbestroltherapie with tumor appearance in young women. ''N. Engl. J. Med.'' 1971, '''284''', 878-881.</ref> qui attirent l'attention sur l'[[incidence (épidémiologie)|incidence]] nettement accrue de [[cancer]]s du [[vagin]] d'un type particulier ([[adénocarcinome]]s à cellules claires) chez les filles de mères ayant pris du DES lors de leur [[grossesse]]. Ce type de [[cancer]] étant jusque là exceptionnel dans la population générale. Le retentissement est immédiat aux [[États-Unis|Etats-Unis]], et la ''[[Food and Drug Administration]]'' (''[[FDA]]'') interdit l'utilisation du produit dans ses indications [[obstétrical]]es dès 1971.
Depuis, l'intérêt de la communauté scientifique pour les risques du DES chez la [[femme enceinte]] s'accroît. Et, mis à part l'[[adénocarcinome]] à cellules claires du [[vagin]] et les autres anomalies [[vagin]]ales et [[col de l'utérus|cervicales]], de multiples études, dont celles de Y. BRACKBILL en 1978 et de A.L. HERBST en 1981, révèlent les autres conséquences de l'exposition in utero au DES: Malformations [[utérus|utérines]], [[infertilité]], [[grossesse extra-utérine|grossesses extra-utérines]], [[avortement]]s spontanés tardifs, [[accouchement prématuré|accouchements prématurés]], et taux augmenté de morts néonatales...le "DES syndrome" était né!
La responsabilité du DES dans la genèse de ces différentes [[pathologie]]s sera longtemps discutée, et elle le reste<ref>{{fr}} DARGENT D. Le DES syndrome : Quoi de neuf? ''Encyclopédie Med. Chir. Gyn.'' 1991, I, 2{{e}} F.r. 85-A10.</ref>{{,}}<ref>{{fr}} DARGENT D. & Coll. Adénocarcinome à cellules claires (ACCC) du vagin : Rôle du diéthylstilbestrol (DES) : Faits et hypothèses. ''JOBGYN'' 1995, '''3''', 179-194.</ref>; étant donnés les importants [[biais (statistique)|biais]] statistiques qui entachent la plupart des études consacrées à ce sujet; mais certaines [[pathologie]]s, comme les malformations génitales et l'[[infertilité]], resteront indéniablement rattachées à ce produit.
===Nombre de personnes atteintes===
Le nombre exact de [[femme enceinte|femmes enceintes]] ayant pris du DES n'est pas connu. Il est estimé à 4 millions aux [[États-Unis|Etats-Unis]]<ref>{{en}} VESSEY M.P. Epidemiological studies of the effects of diethylstilbestrol. ''IARC Sci. Publ.'' 1989, '''96''', 335-348.</ref>, {{formatnum:300000}} aux [[Pays-Bas]], et {{formatnum:8000}} au [[Royaume-Uni]]<ref>{{en}} EMENS J.M. Continuing problems with diethylstilbestrol. ''Br. J. Obstet. Gynaecol.'' 1994, '''101''', 748-750.</ref>.
En France, on estime ce chiffre à {{formatnum:200000}} femmes environ, sur une période de 25 ans (1951 à 1977, date de suppression des indications [[obstétrical]]es du DES en France).
En tenant compte des [[avortement]]s et de la [[mortalité périnatale]] (20% des grossesses), 160.000 enfants sont nés dont 80.000 filles et 80.000 garçons<ref>{{fr}} BLANC B. Historique. ''In'' Les enfants du Distilbene. p. 1-4. (Ed. Arnette. Paris. 1991). ISBN 2-7184-0540-6</ref>.
L'âge de procréer, pour ces enfants, se situe en majeure partie entre 1975 et 2015. Le problème reste donc d'actualité, ce qui a poussé les ministères de la santé de plusieurs pays à pratiquer des campagnes d'information ciblées sur ces "malades"<ref>{{en}} APM International. Programme de prévention pour les "enfants du Distilbene" à la télévision anglaise. Channel 4. Londres. 9 Novembre 1989.</ref>{{,}}<ref>{{fr}} Ministère de la Solidarité, de la Santé, et de la Protection Sociale. Exposition au diéthylstilbestrol (DES) in utero, prise en charge par le praticien. ''Imprimerie Nationale''. Mars 1989.</ref>{{,}}<ref>{{fr}} SPIRA A. & Coll. L'administration de diéthylstilbestrol (DES) pendant la grossesse. Un problème de santé publique. ''Rev. Epidem. Santé Publique.'' 1983, '''31''', 249-272.</ref>.
Avec un recul d'environ 55 ans, on constate que le DES a été mis sur le marché sans aucune évaluation initiale, et sans être breveté. Le risque [[tératogène]] n'a pas été pris en compte, et la mise en place d'un système d'alarme a été trop longue<ref>{{fr}} EPELBOIN S., BULWA S. Pharmacovigilance et reproduction : Le mauvais exemple du Distilbene. ''Contracept. Fertil. Sex.'' 1993, '''21(9)''', 658-672.</ref>.
L'exemple du DES souligne l'attention et la prudence qui doivent être de mise lors des prescriptions médicamenteuses, et plus particulièrement hormonales, chez la [[femme enceinte]].
=== Les réactions dans le monde ===
==== Aux États-Unis ====
Interdit dès [[1971]], ce n'est qu'après que la [[Cour suprême]] ait jugé incontestable la responsabilité du laboratoire, qu'un fonds d'indemnisation spécialement dédié aux victimes du DES a été créé.
==== En France ====
Interdit en [[1977]], ce n'est qu'après quinze ans d'une longue bataille juridique, que la [[Cour de cassation (France)|Cour de cassation]] a définitivement confirmé en [[mars 2006]] la responsabilité du laboratoire UCB-Pharma pour avoir distribué ce médicament accusé d'avoir provoqué des dizaines de milliers de cas de [[cancer]], de malformations et de [[Stérilité humaine|stérilité]] chez des jeunes femmes dont la mère avait reçu ce médicament. La Cour estime que le laboratoire a « ''manqué à son obligation de vigilance'' » étant donné qu'il était au courant qu' « ''existaient, avant 1971 et dès les années 1953-1954 des doutes portant sur l'innocuité du DISTILBENE'' (...) ''et qu'en outre de nombreuses études expérimentales et des observations cliniques contre-indiquaient'' » son utilisation.
Une structure d'indemnisation pourrait prochainement être mise en place pour les 80 000 femmes françaises victimes. Mais selon, Anne Levadou, présidente du réseau DES-France<ref>{{fr}} [http://www.des-france.org/accueil/default.asp Site du Réseau D.E.S. France]</ref> : « ''Ces femmes s'occupent en priorité de soigner leur cancer et gèrent de surcroît des grossesses difficiles. Le poids d'une bataille devant les tribunaux les dissuade d'agir.'' » D'autant plus que l'action collective judiciaire est à l'état embryonnaire en France. Cependant, en [[juin 2005]], le tribunal de Nanterre a accordé à huit femmes atteintes de [[cancer]]s et de malformations de l'appareil génital, des réparations de 9.000 à 265.000 euros en dommages et intérêts.
==== Aux Pays-Bas ====
Interdit en [[1977]], un fond d'indemnisation a été créé {{refsou}}.
Une étude néerlandaise parue en [[2002]] révèle que le DES continuerait à provoquer des malformations sur des petits garçons dont la grand-mère a été traitée.
== Conséquences de l'exposition au DES in utero chez la fille ==
L'ensemble des anomalies génitales apparues chez les filles de mères ayant consommé du DES lors de leur [[grossesse]] a été décrit, dans le monde médical, sous le nom de "DES syndrome".
=== Le DES syndrome ===
==== Physiopathologie ====
L'exposition au DES peut entraîner, chez le [[fœtus]] de sexe féminin, deux types d'anomalies génitales : Des anomalies de l'[[épithélium]] [[col de l'utérus|cervical]] et [[vagin]]al (bénignes ou malignes), et des malformations [[utérus|utérines]] et [[trompes utérines|tubaires]].
La [[physiopathologie]] de ces anomalies a essentiellement été étudiée sous son aspect clinique et [[épidémiologie|épidémiologique]], peu de travaux ayant été consacrés à l'expérimentation animale.
=====[[Embryologie]] du tractus génital féminin<ref>{{fr}} Jan LANGMAN Abrégé d'Embryologie Médicale. Masson éditeur. Paris. 1976. ISBN 2-225 43428-X</ref>{{,}}<ref>{{fr}} Ulrich DREWS Atlas de poche d'Embryologie. Editions Flammarion Médecine-Sciences. Paris. 1994. ISBN 2-257-10115-4</ref>=====
Chez tous les fœtus humains (et ceci quel que soit leur "sexe génétique", c'est-à-dire leur [[génotype]], avant la 9{{e}} semaine du D.E., coexistent deux types de structures : Les canaux de Müller, en nombre pair, qui donneront naissance (chez le fœtus de [[génotype]] 46,XX) à la majeure partie des organes génitaux féminins; et les canaux de Wolff, également en nombre pair, qui donneront naissance (chez le fœtus de [[génotype]] 46,XY) à la majeure partie des organes génitaux masculins.
Rappelons schématiquement l'existence de 4 phases dans le développement du tractus génital féminin :
* '''De la 6{{e}} à la 8{{e}} semaine du développement embryonnaire (D.E.) :'''
Lors de cette première période, les canaux de Wolff (dits également canaux mésonéphrotiques) et les canaux de Müller (dits également canaux para-mésonéphrotiques) coexistent.
Les canaux de Müller étant chacun divisé en trois parties :
Une première partie (formée à la 6{{e}} semaine du D.E.) supérieure (ou plus exactement "crâniale" pour utiliser le terme [[anatomie|anatomique]]), verticale, s'ouvrant dans la cavité coelomique (c'est-à-dire la future cavité [[péritoine|péritonéale]]).
Une seconde partie (formée à la 7{{e}} semaine du D.E.) horizontale, qui croise le canal de Wolff homolatéral (c'est-à-dire du même côté).
Une troisième partie (formée à la 8{{e}} semaine du D.E.) inférieure (ou plus exactement "caudale" pour utiliser le terme [[anatomie|anatomique]]), verticale, qui est destinée à fusionner avec son homologue controlatérale (c'est-à-dire de l'autre côté) pour donner naissance au "canal utéro-vaginal".
NB : Les deux premières parties du canal de Müller donneront naissance aux [[trompes utérines|trompes]], alors que le "canal utéro-vaginal" donnera l'[[utérus]].
* '''De la 9{{e}} à la 10{{e}} semaine du D.E. :'''
Les parties "caudales" (inférieures) des canaux de Müller vont fusionner (donnant ainsi naissance au "canal utéro-vaginal", encore barré, à ce stade, par la "cloison intermüllerienne" en son milieu); et les canaux de Wolff débutent leur régression.
* '''De la 11{{e}} à la 13{{e}} semaine du D.E. :'''
La "cloison intermüllerienne" va se résorber, débutant ainsi la formation de l'utérus (qui se poursuivra jusqu'à la 16{{e}} semaine du D.E.). Et les canaux de Wolff poursuivent leur régression, en ne laissant finalement que deux vestiges inconstants : L'époophore (à proximité du pavillon de la [[Trompes de Fallope|trompe]], et l'organe de Gärtner (dans la partie inférieure de la paroi [[vagin]]ale).
* '''De la 14{{e}} à la 20{{e}} semaine du D.E. :'''
Le [[vagin]] va se former.
Deux théories existent sur la formation du [[vagin]] :
Une théorie "sinusale" : D'après cette théorie, le [[vagin]] se forme par évidement de la "plaque vaginale" (issue de la confluence des "bulbes sino-vaginaux", nés eux-mêmes du "sinus uro-génital").
Une théorie "sinuso-müllerienne" : D'après cette théorie, le [[vagin]] aurait une origine double : Les 4/5èmes supérieurs proviendraient du "canal utéro-vaginal" (dont on a vu qu'il provenait lui-même de la fusion des partie "caudales" (inférieures) des canaux de Müller), et le 1/5{{e}} inférieur serait issu du "sinus uro-génital".
Quoi qu'il en soit, toute cette phase du développement embryonnaire (de la 6{{e}} à la 20{{e}} semaine du D.E.) est étroitement soumise à des facteurs hormonaux, et notamment à l'influence des [[œstrogène]]s.
=====Expérimentation animale=====
Les animaux étudiés sont la souris, le rat, le hamster, et le macaque. <ref>{{en}} HENDRY W.J., LEAVITT W.W. Altered morphogenesis of the immature hamster uterus following neonatal exposure to diethylstilbestrol. ''Differenciation'' 1993, '''52(3)''', 221-227.</ref>{{,}}<ref>{{en}} MARSELOS M., TOMATIS L. Diethylstilbestrol : II, pharmacology, toxicology, and carcinogenecity in experimental animals. ''Eur. J. Cancer'' 1992, '''29A(1)''', 149-155.</ref>{{,}}<ref>{{en}} PLAPINGER L. Morphological effects in diethylstilbestrol on neonatal mouse uterus and vagina. ''Cancer Res.'' 1981, '''41''', 4667-4670.</ref>{{,}}<ref>{{en}} WALKER B.E. Animal models of prenatal exposure to diethylstilbestrol. ''IARC Sci. Publ.'' 1989, '''96''', 349-364</ref>
Les lésions bénignes décrites dans l'espèce humaine sont retrouvées chez tous les animaux étudiés, alors que le [[cancer]] à cellules claires du [[vagin]] n'est retrouvé que chez la souris. <ref>{{en}} MARSELOS M., TOMATIS L. Diethylstilbestrol : II, pharmacology, toxicology, and carcinogenecity in experimental animals. ''Eur. J. Cancer'' 1992, '''29A(1)''', 149-155.</ref>
* Les anomalies [[col de l'utérus|cervicales]] et [[vagin]]ales :
Les études chez l'animal confirment la fréquence de l'adénose (ce terme sera explicité plus loin dans cet article) et des autres anomalies [[col de l'utérus|cervicales]] et [[vagin]]ales. <ref>{{fr}} PONS J.C. Physiopathologie du DES-syndrome. ''In'' Les enfants du Distilbene. p5-10 (Ed. Arnette. Paris. 1991.) ISBN 2-7184-0540-6</ref>
Trois actions du DES ont été individualisées :
# Le DES stimule la croissance des microvillosités des cellules [[épithélium|épithéliales]]. <ref>{{fr}} PONS J.C. Physiopathologie du DES-syndrome. ''In'' Les enfants du Distilbene. p5-10 (Ed. Arnette. Paris. 1991.) ISBN 2-7184-0540-6</ref>{{,}}<ref>{{en}} WORDINGER R. & Coll. Effect of in utero exposure to diethylstilbestrol on ontogeny of uterine glands in neonatal mice. ''J. Reprod. Feril.'' 1991, '''92(1)''', 209-216</ref>
# Le DES déplace la zone de jonction squamo-cylindrique (c’est-à-dire la zone où se rencontrent l'[[épithélium malpighien]] et l'[[épithélium|épithélium glandulaire]] au niveau du [[col de l'utérus|col utérin]]) vers le [[vagin]]. <ref>{{fr}} MINH H.N. & Coll. De l'embryogénèse à la pathogénie des actions du diéthylstilbestrol sur le tractus génital féminin. ''Presse Med.'' 1993, '''22(22)''', 1052-1057.</ref>
# Le DES entraîne une [[métaplasie]] utérine des cellules claires. <ref>{{fr}} PONS J.C. Physiopathologie du DES-syndrome. ''In'' Les enfants du Distilbene. p5-10 (Ed. Arnette. Paris. 1991.) ISBN 2-7184-0540-6</ref>
* Les modifications [[utérus|utérines]] :
Elles sont également retrouvées chez l'animal <ref>{{en}} HENDRY W.J., LEAVITT W.W. Altered morphogenesis of the immature hamster uterus following neonatal exposure to diethylstilbestrol. ''Differenciation'' 1993, '''52(3)''', 221-227.</ref>{{,}}<ref>{{en}} WORDINGER R. & Coll. Effect of in utero exposure to diethylstilbestrol on ontogeny of uterine glands in neonatal mice. ''J. Reprod. Feril.'' 1991, '''92(1)''', 209-216</ref>, et restent difficiles à expliquer.
Une étude menée par R. WORDINGER <ref>{{en}} WORDINGER R. & Coll. Effect of in utero exposure to diethylstilbestrol on ontogeny of uterine glands in neonatal mice. ''J. Reprod. Feril.'' 1991, '''92(1)''', 209-216</ref> en 1991 montrait l'existence, chez la souris exposée au DES, d'une [[hypertrophie]] des cellules [[épithélium|épithéliales]] superficielles de la cavité [[utérus|utérine]], ainsi qu'une formation prématurée des glandes [[utérus|utérines]] pendant la première semaine de vie.
Il est à noter qu'aucune étude expérimentale n'a été consacrée à l'action du DES sur la [[vascularisation]] [[utérus|utérine]].
=====Effets du DES in vitro=====
La toxicité du DES (et notamment son action cancérigène, qui a été démontrée [[in vitro]]) serait due à son action ou à celles de ses [[métabolite]]s <ref>{{en}} MARSELOS M., TOMATIS L. Diethylstilbestrol : I, pharmacology, toxicology, and carcinogenecity in humans. ''Eur. J. Cancer'' 1992, '''28A(6-7)''', 1182-1189.</ref>{{,}}<ref>{{en}} MARSELOS M., TOMATIS L. Diethylstilbestrol : II, pharmacology, toxicology, and carcinogenecity in experimental animals. ''Eur. J. Cancer'' 1992, '''29A(1)''', 149-155.</ref> sur le matériel génétique des cellules cibles <ref>{{en}} MARSELOS M., TOMATIS L. Diethylstilbestrol : I, pharmacology, toxicology, and carcinogenecity in humans. ''Eur. J. Cancer'' 1992, '''28A(6-7)''', 1182-1189.</ref>{{,}}<ref>{{fr}} PONS J.C. Physiopathologie du DES-syndrome. ''In'' Les enfants du Distilbene. p5-10 (Ed. Arnette. Paris. 1991.) ISBN 2-7184-0540-6</ref>{{,}}<ref>{{en}} MARSELOS M., TOMATIS L. Diethylstilbestrol : II, pharmacology, toxicology, and carcinogenecity in experimental animals. ''Eur. J. Cancer'' 1992, '''29A(1)''', 149-155.</ref>{{,}}<ref>{{en}} WALKER B.E. Animal models of prenatal exposure to diethylstilbestrol. ''IARC Sci. Publ.'' 1989, '''96''', 349-364.</ref> : Echanges de [[chromatine]], anomalies de [[réplication de l'ADN|synthèse de l'ADN]], aberrations [[chromosome|chromosomiques]]...
Des modifications [[enzyme|enzymatiques]] ont également été mises en évidence, pouvant expliquer les anomalies fonctionnelles (incompétence [[col de l'utérus|cervicale]], anomalies [[trompes de Fallope|tubaires]]).
=====Hypothèses proposées=====
* Hypothèse "corporéale" <ref>{{fr}} BELAÏSCH J. L'exposition au diéthylstilboestrol pendant la vie intra-utérine. Signes qui doivent la faire évoquer. Implications thérapeutiques. ''J. Gynecol. Obstét. Biol. Reprod.'' 1983, '''12(5)''', 481-488.</ref> :
L'action du DES serait conjointe sur les canaux de Müller et de Wolff. Sachant que ces deux structures coexistent chez l'[[embryon]] au stade indifférencié, et sont placées dans un [[mésenchyme]] commun qui les solidarise l'une à l'autre. "Si on tient compte du fait que les canaux de Wolff sont encore habituellement trouvés chez les embryons au stade de 70mm, c'est-à-dire entre 3 et 4 mois, on peut comprendre les modifications de l'utérus des fillettes au DES. Alors que les canaux de Müller se développent normalement (ou, peut-être même, sont-ils soumis à une certaine stimulation), la régression excessive des canaux de Wolff sous l'effet du DES oblige les canaux de Müller à subir une incurvation et à diverger horizontalement l'un par rapport à l'autre. Cette divergence horizontale serait à l'origine de l'aspect en T, tandis que l'incurvation vers l'intérieur de chacun des canaux de Müller rendrait compte du rétrécissement de la cavité corporéale visible au dessous des cornes et éventuellement de la dilatation en forme de bulbe sus-isthmique".
Cette hypothèse a le mérite d'expliquer les malformations de la cavité [[utérus|utérine]], mais ne donne pas d'explication aux anomalies [[col de l'utérus|cervicales]] et [[vagin]]ales, et notamment au déplacement de la zone de jonction (zone de rencontre entre l'[[épithélium malpighien]] et l'[[épithélium]] glandulaire sur le [[col de l'utérus]]) vers le [[vagin]].
* Hypothèse "cervicale" <ref>{{fr}} MINH H.N. & Coll. De l'embryogenèse à la pathogénie des actions du diéthylstilbestrol sur le tractus génital féminin. ''Presse Med.'' 1993, '''22(22)''', 1052-1057.</ref>:
Cette hypothèse, contrairement à la précédente, a le mérite d'expliquer toutes les anomalies bénignes dues au DES.
D'après H.N. MINH, partisan de la théorie sinusale pure de l'[[embryogenèse]] [[vagin]]ale, c'est le développement exagéré de la portion caudale des canaux de Müller (qui donnera naissance au canal utéro-vaginal) qui expliquerait à la fois les anomalies [[col de l'utérus|cervicales]] et les anomalies corporéales (anomalies du corps de l'[[utérus]]).
Ainsi, cette [[hypertrophie]] de la portion caudale des canaux de Müller déterminerait le blocage de la montée de la plaque vaginale (et donc le déplacement de la zone de jonction vers le [[vagin]]), et l'absence de modelage du [[col de l'utérus|col utérin]] (ce qui expliquerait les nombreuses anomalies de forme du [[col de l'utérus|col]]). Mais aussi, cette [[hypertrophie]] des portions caudales refoulerait les portions moyennes des canaux de Müller vers le haut. Or, ces portions moyennes, "retenues par le [[mésenchyme]] du [[mésentère]] postérieur et par leur attachement aux [[ligament]]s inguinaux", sont contraintes de diverger horizontalement (ce qui explique la forme en T de ces [[utérus]], mais aussi leur petite taille (hypoplasie)).
=====Effets dose et effets temps=====
* Effets dose :
La posologie préconisée par O.W. SMITH<ref>{{en}} SMITH O.W. Diethylstilbestrol in the prevention and treatment of complications of pregnancy. ''Am. J. Obst. Gynecol.'' 1948, '''56''', 821-826.</ref> prévoyait une dose de 5mg par jour à partir de 6 semaines de [[grossesse]] avec une augmentation de 5mg par jour tous les 15 jours jusqu'à 25mg par jour puis une augmentation de 5mg toutes les semaines jusqu'à la 33{{e}} semaine de grossesse. Ce schéma pseudo-scientifique n'a pas toujours été suivi; certaines patientes n'ayant été "traitées" qu'au 2{{e}} trimestre de leur grossesse.
Il est donc pratiquement impossible aujourd'hui de connaître les doses prises par les mères de patientes DES. Il semblerait cependant que les effets aient été les mêmes en cas de dose moindre que celle préconisée par O.W. SMITH<ref>{{fr}} PONS J.C. & Coll. Devenir des grossesses des patientes exposées ''[[in utero]]'' au diéthylstilbestrol. Enquête du Collège national des gynécologues et obstétriciens Français. ''J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod.'' 1988, '''17(3)''', 307-316.</ref>
Cependant, aucun auteur n'a actuellement pu étudier l'effet dose.
* Effets temps :
Selon que la mère ait pris du DES avant la 12{{e}} semaine de [[grossesse]], entre 13 et 18 semaines, ou après 19 semaines, on constate un taux décroissant des anomalies dues au DES, comme l'a montré R.H. KAUFMAN<ref>{{en}} KAUFMAN R.H. & Coll. Upper genital tract changes associated with exposure in utero to diethylstilbestrol. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1977, '''128''', 51-59.</ref>, et comme le montre le tableau ci-dessous, tiré du travail du Collège national des gynécologues et obstétriciens français<ref>{{fr}} PONS J.C. & Coll. Devenir des grossesses des patientes exposées in utero au diéthylstilbestrol. Enquête du Collège national des gynécologues et obstétriciens Français. ''J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod.'' 1988, '''17(3)''', 307-316.</ref> :
{| class=wikitable
! Début d'exposition
! Anomalies de l'[[utérus]]
! Anomalies du [[col de l'utérus|col]]
! Adénose [[vagin]]ale
|-----
| Avant 12 semaines
| 71%
| 75%
| 64%
|-----
| 13 à 18 semaines
| 62%
| 62%
| 87%
|-----
| Après 19 semaines
| 40%
| 40%
| 20%
|}
En réalité, les choses sont moins simples :
- Dans le groupe exposé avant 12 semaines, KAUFMAN compare 8 patientes présentant une [[hystérosalpingographie]] normale (ces patientes ont des anomalies du [[col de l'utérus|col]] dans 2 cas et une adénose (''ce terme sera expliqué plus loin dans cet exposé'') dans 4 cas) et 20 patientes présentant une [[hystérosalpingographie]] anormale (il n'y a alors pas d'anomalie [[col de l'utérus|cervicale]] dans un cas et pas d'adénose dans 6 cas). KAUFMAN en conclut que les organes génitaux ne se comportent pas obligatoirement comme des organes cibles vis-à-vis du DES avant la formation définitive de l'utérus.
- 40% des malformations [[utérus|utérines]] sont observées dans le groupe exposé après 19 semaines (alors que l'utérus est formé). KAUFMAN en conclut que le DES peut agir sur le développement de l'[[utérus]] déjà formé.
En conclusion, on peut très schématiquement retenir trois types d'action du DES sur les [[tissu biologique|tissus]] cibles :
# Action [[carcinogène]] et [[mutagène]] sur le [[génome]].
# Modifications [[enzyme|enzymatiques]] probablement responsables d'anomalies fonctionnelles.
# Modifications de structure des [[épithélium]]s, et des canaux de Müller et de Wolff.
==== Les anomalies [[col de l'utérus|cervico]]-[[vagin]]ales ====
=====L'adénose [[col de l'utérus|cervico]]-[[vagin]]ale=====
L'adénose cervico-vaginale est définie par la présence anormale d'un [[épithélium]] glandulaire (dit "ectopique") sur l'[[col de l'utérus|exocol]] et sur le [[vagin]], ainsi que par des anomalies de structure du [[col de l'utérus|col]] et du [[vagin]] fréquemment associées.
* [[Prévalence]] :
Elle est estimée à 30% des sujets exposés (soit environ 60.000 femmes en France), et atteindrait 60% des sujets lorsqu'il existe des symptômes liés à cette adénose.
Le risque d'adénose semble lié essentiellement à la précocité du traitement par le DES, plus qu'à la durée, comme l'a montré A.L. HERBST<ref>{{en}} HERBST A.L. & Coll. Effects of maternal DES ingestion on the female genital tract. ''Hospital practice'' 1975, 51-55.</ref> qui trouve une action néfaste du DES lorsqu'il a été prescrit entre 6 et 17 semaines de grossesse, alors qu'il ne retrouve pas d'adénose lorsque la prescription a été faite après 18 semaines (contrairement à R.H. KAUFMAN<ref>{{en}} KAUFMAN R.H. & Coll. Upper genital tract changes associated with exposure in utero to diethylstilbestrol. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1977, '''128''', 51-59.</ref> qui trouve 20% d'adénose après 18 semaines).
* Causes :
Elles restent controversées, par le fait même qu'il existe encore des controverses quant à l'[[embryogenèse]] du [[vagin]].
Il semblerait que la théorie mixte sinuso-müllerienne (selon laquelle les 4/5èmes supérieurs du [[vagin]] seraient tapissés d'un [[épithélium]] glandulaire müllerien, dérivant du canal utéro-vaginal, et le 1/5{{e}} inférieur d'un [[épithélium malpighien]] sinusal, dérivant du sinus uro-génital) soit de moins en moins admise.
C'est actuellement la théorie uniciste sinusale pure qui prévaut<ref>{{fr}} MINH H.N. & Coll. De l'embryogenèse à la pathogénie des actions du diéthylstilbestrol sur le tractus génital féminin. ''Presse Med.'' 1993, '''22(22)''', 1052-1057.</ref>. Selon cette théorie, tout le [[vagin]] et la partie intravaginale du [[col de l'utérus|col]] sont tapissés d'un [[épithélium malpighien]] sinusal. Il existerait, sous l'influence du DES, une fluctuation de la ligne de démarcation sinuso-müllerienne. L'[[épithélium malpighien]] sinusal serait repoussé par l'[[épithélium]] glandulaire de l'[[col de l'utérus|endocol]] qui "coloniserait" alors largement l'[[col de l'utérus|exocol]] et une partie plus ou moins importante du [[vagin]].
* [[Diagnostic]] :
'''Clinique et [[colposcopie|colposcopique]] :'''
L'adénose ne donne généralement pas de symptômes, mais elle peut se révéler par des [[leucorrhée]]s ou par des [[métrorragie]]s.
Elle siège sur le [[col de l'utérus|col]] et le [[vagin]] à son tiers supérieur, très rarement dans ses deux tiers inférieurs.
Deux formes ont été décrites :
''- Les formes glandulaires pures'' :
Ces formes sont rarement observées (ceci est dû à la réparation [[métaplasie|métaplasique]] qui débute très tôt au niveau du [[vagin]]).
Ces formes siègent au niveau du [[col de l'utérus|col]] ("ectropion congénital") et du fond [[vagin]]al.
En [[colposcopie]], l'adénose se traduit par une zone rouge, étendue, d'aspect mamelonné; qui se colore en blanc après application d'acide acétique tout en gardant une bordure nette; et qui ne se colore pas par l'application d'iode concentré (Lugol).
''- Les formes glandulaires remaniées'' :
De loin les plus fréquentes, elles constituent en fait un mode d'évolution de l'adénose.
Les aspects sont variables selon la nature et la progression du processus de réparation [[métaplasie|métaplasique]], qui évolue de manière centripète. Cette réparation va se traduire par une coloration blanche après application d'acide acétique, dont les contours sont parfaitement nets, réalisant une zone de "transformation atypique de grade 1" selon la dénomination [[colposcopie|colposcopique]].
A terme, cette zone peut se transformer en un [[épithélium malpighien]], ou évoluer vers une kératose.
'''[[Cytologie|Cytologique]] :'''
La présence, au [[frottis]], de cellules glandulaires et de cellules [[métaplasie|métaplasiques]], avec ou sans goutelettes de mucus intra-[[cytoplasme|cytoplasmiques]], est évocatrice d'une adénose<ref>{{en}} ROBBOY S.J. & Coll. Cytology of 575 young women with prenatal exposure to DES. ''Obstet. Gynecol.'' 1976, '''48''', 511.</ref>. (En excluant, bien sûr, une contamination par des cellules de l'[[col de l'utérus|endocol]]).
'''[[Histologie|Histologique]] :'''
La [[biopsie]] n'est pas indispensable au [[diagnostic]]. Elle pourra parfois même être trompeuse en surévaluant la gravité des lésions. (Elle devient cependant indispensable en cas d'anomalies [[cytologie|cytologiques]] et de [[colposcopie]] suspecte).
Si elle est réalisée, elle confirmera aisément le diagnostic.
* Evolution :
'''Régression''' :
C'est une évolution fréquente. Le pourcentage de régression variant, selon les auteurs, entre 29%<ref>{{en}} NOLLER K.L. & Coll. Maturation of vaginal and cervical epithelium in women exposed in utero to DES (DESAD project). ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1983, '''146''', 279.</ref> et 75%<ref>{{en}} ANTONIOLI D.A. & Coll. Natural history of DES associated genital lesions : cervical ectopy and cervico-vaginal hood. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1980</ref>, et ceci de 3 à 5 ans après le [[diagnostic]] initial. La disparition complète de l'adénose est également possible dans 32% des cas, 4 à 5 ans après le [[diagnostic]] initial<ref>{{en}} HERBST A.L. & Coll. Reproductive and gynecologic surgical experience in diethylstilbestrol exposed daughters. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1081, '''141 (8)''', 1019-1028.</ref>{{,}}<ref>{{en}} ANTONIOLI D.A. & Coll. Natural history of DES associated genital lesions : cervical ectopy and cervico-vaginal hood. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1980</ref>.
'''Risque de [[dysplasie]]''' :
Les résultats des études consacrées à ce sujet sont assez discordants, mais il semblerait que les [[dysplasie]]s du [[col de l'utérus]] et du [[vagin]] soient plus fréquentes chez les patientes DES.
S.J. ROBBOY, en 1981<ref>{{en}} ROBBOY S.J. & Coll. Dysplasia and cytologic findings in 4589 young women enrolled in DESAD project. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1981, '''140''', 579.</ref>, a étudié 4589 patientes par [[cytologie]] du [[col de l'utérus]], et a retrouvé 1,8% de [[dysplasie]]s (pourcentage significativement non différent de celui de la population témoin). Alors que N.C. FOWLER, la même année<ref>{{en}} FOWLER N.C. & Coll. Risks of cervical intraepithelial neoplasia among DES exposed women. ''Obstet. Gynecol.'' 1981, ''158'', 720-724.</ref>, étudiant 325 patientes par [[colposcopie]] et [[biopsie]], trouve 16,2% de [[dysplasie]]s. Ce qui sera confirmé par S.J. ROBBOY en 1984<ref>{{en}} ROBBOY S.J. & Coll. Increased incidence of cervical and vaginal dysplasia in 3980 DES exposed young women. ''JAMA'' 1984, '''252''', 2979-2983.</ref>, dans une étude portant sur 3980 patientes (par [[colposcopie]] et [[histologie]]), où il retrouve 15,7% de [[dysplasie]]s contre 7,9% chez les témoins.
Ces discordances peuvent éventuellement s'expliquer par l'échantillonnage des patientes dans les différentes études, mais aussi par l'âge des patientes au moment de l'étude<ref>{{fr}} DARGENT D. Le DES syndrome : Quoi de neuf ? ''Encyclopédie Med. Chir. Gyn.'' 1991, I, 2eF.r. 85-A10.</ref>{{,}}<ref>{{fr}} LEMAIRE B. L'adénose cervico-vaginale post-DES. ''In'' Les enfants du Distilbène. p11-24. (Ed. Arnette, Paris. 1991) (ISBN 2-7184-0540-6)</ref>.
De plus, il est intéressant de noter que l'adénose semble être un facteur prédisposant à l'infection par les [[Papillomavirus humain]]s<ref>{{fr}} KHOUZAMI A. & Coll. Papillomavirus humain (HPV) et néoplasie vaginale intra-épithéliale (VaIN) chez les femmes exposées au DES in utero. ''In'' Les enfants du Distilbène. p33-35. (Ed. Arnette, Paris. 1991) (ISBN 2-7184-0540-6)</ref>, comme l'a montré J. BORNSTEIN en 1987<ref>{{en}} BORNSTEIN J. & Coll. Human papillomavirus associated with vaginal intraepithelial neoplasia in women exposed to diethylstilbestrol in utero. ''Obstet. Gynecol.'' 1987, '''70''', 1.</ref>, qui retrouve l'[[Papillomavirus humain|HPV]]16 dans le [[génome]] des cellules atypiques des cinq femmes ayant développé une [[dysplasie]] du [[vagin]] alors qu'elles étaient surveillées dans le cadre de l'étude.
'''Risque d'[[adénocarcinome]] à cellules claires ?'''
L'hypothèse d'une filiation entre l'adénose et l'[[adénocarcinome]] à cellules claires du [[vagin]] a maintes fois été soulevée, notamment par S.J. ROBBOY en 1984.
Aucune étude n'a, jusqu'à présent, établi un lien formel entre ces deux anomalies, et la différence de fréquence (30% pour l'adénose contre 1/1000 pour l'[[adénocarcinome]] à cellules claires) ne plaide pas en faveur de cette filiation.
La question, à ce jour, reste posée...
* Conduite à tenir :
En raison de l'évolution spontanément favorable de l'adénose, une simple surveillance annuelle, par [[cytologie]] et [[colposcopie]], est conseillée. En gardant à l'esprit le risque accru de [[dysplasie]] (ce qui conduira à pratiquer des [[biopsie]]s au moindre doute)<ref>{{fr}} DARGENT D. Le DES syndrome : Quoi de neuf ? ''Encyclopédie Med. Chir. Gyn.'' 1991, I, 2eF.r. 85-A10.</ref>{{,}}<ref>{{fr}} LEMAIRE B. L'adénose cervico-vaginale post-DES. ''In'' Les enfants du Distilbène. p11-24. (Ed. Arnette, Paris. 1991) (ISBN 2-7184-0540-6)</ref>{{,}}<ref>{{en}} JEFFRIES J. & Coll. Structural anomalies of the cervix and vagina in women enrolled in the diethylstilboestrol adenosis (DESAD) project. ''Am. J. Obstet. Gyn.'' 1984, '''148''', 59.</ref>.
Le traitement est essentiellement local, au cas par cas, faisant appel aux anti-infectieux et aux trophiques locaux en cas de contraception par pilule.
Il faut s'abstenir de tout traitement physique (électrocoagulation, cryothérapie, LASER), qui pourrait entraîner une [[sclérose]] du [[col de l'utérus]], voie une sténose (rétrécissement anormal), sans pour autant diminuer le risque de [[dysplasie]]<ref>{{fr}} DARGENT D. Le DES syndrome : Quoi de neuf ? ''Encyclopédie Med. Chir. Gyn.'' 1991, I, 2eF.r. 85-A10.</ref>{{,}}<ref>{{fr}} LEMAIRE B. L'adénose cervico-vaginale post-DES. ''In'' Les enfants du Distilbène. p11-24. (Ed. Arnette, Paris. 1991) (ISBN 2-7184-0540-6)</ref>.
=====Les anomalies cervico-vaginales structurales=====
Il s'agit d'anomalies [[anatomie|anatomiques]] touchant l'aspect même du [[col de l'utérus]] ou du [[vagin]].
Selon les auteurs<ref>{{fr}} BELAÏSCH J. L'exposition au déthylstilboestrol pendant la vie intra-utérine. Signes qui doivent la faire évoquer. Implications thérapeutiques. ''J. Gynecol. Obstét. Biol. Reprod.'' 1983, '''12(5)''', 481-488.</ref>{{,}}<ref>{{fr}} BURESI I., LEDEE N. La patiente exposée in utero au Distilbene. (Résumé de la journée d'enseignement du 15 Mai 1992, Hôpital Antoine Béclère, Clamart). ''La lettre du Gynécologue'' 1993, '''179''', 9-11.</ref>{{,}}<ref>{{fr}} LEMAIRE B. L'adénose cervico-vaginale post-DES. ''In'' Les enfants du Distilbène. p11-24. (Ed. Arnette, Paris. 1991) (ISBN 2-7184-0540-6)</ref>, ces anomalies seraient observées chez 22 à 58% des patientes exposées, elles peuvent être associées à l'adénose, ou isolées, en cas d'exposition plus tardive à partir de 20 semaines de [[grossesse]].
Différents aspects ont été décrits<ref>{{fr}} LEMAIRE B. L'adénose cervico-vaginale post-DES. ''In'' Les enfants du Distilbène. p11-24. (Ed. Arnette, Paris. 1991) (ISBN 2-7184-0540-6)</ref>:
# [[Hypoplasie]] du [[col de l'utérus]], avec un aspect de petit [[col de l'utérus|col]] cônique.
# "Cervico-vaginal hood" (sillon circulaire séparant la partie interne du [[col de l'utérus|col]] et une collerette périphérique de [[col de l'utérus|col utérin]].
# Aspect en "casquette d'aviateur" (protubérance de la berge antérieure du [[col de l'utérus|col utérin]].
# Crêtes transversales crénelées du [[col de l'utérus|col]].
# Aspect de pseudo-[[polype]] du [[col de l'utérus|col]].
# Déformations de l'orifice du [[col de l'utérus|col]] en "S", en "T", ou en "Y".
# Présence d'un diaphragme [[vagin]]al partiel (repli du [[vagin]] cachant une partie latérale du [[col de l'utérus|col]]).
# Présence d'un diaphragme [[vagin]]al circulaire ("coiffant" le [[col de l'utérus|col]] en périphérie).
# Présence d'un bourrelet [[vagin]]al.
Ces lésions structurales ont tendance à régresser spontanément, voire à disparaître avec le temps, mais le délai serait plus long que pour l'adénose :
D.A. ANTONIOLI<ref>{{en}} ANTONIOLI D.A., BURKE L. Natural history of DES associated genital lesions : cervical ectopy and cervico-vaginal hood. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1980.</ref> observe un effacement partiel du "hood" dans 52,8% des cas et une disparition dans 28% des cas.
Et A.L. HERBST<ref>{{en}} HERBST A.L. & Coll. Reproductive and gynecologic surgical experience in diethylstilboestrol exposed daughters. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1981, '''141(8)''', 1019-1028.</ref>, qui observait 56% de crêtes transversales chez 338 patientes DES, n'en retrouve que 24% quatre ans plus tard.
Quoi qu'il en soit, ces lésions ne semblent pas avoir de conséquences fâcheuses en elles-mêmes, et il n'est, en général, proposé aucun traitement.
=====L'adénocarcinome à cellules claires (ACC) du vagin=====
* Rôle du DES / [[Epidémiologie]]<ref>{{fr}} DELPERO J.R. & Coll. Tumeurs du vagin à cellules claires, adénocarcinomes à cellules claires. Étude comparative avec les épithéliomas pavimenteux malpighiens. ''In'' Les enfants du Distilbène. p41-49. (Ed. Arnette, Paris. 1991) (ISBN 2-7184-0540-6)</ref>{{,}}<ref>{{fr}} BLANC B., DELPERO J.R. L'adénocarcinome à cellules claires du vagin. ''In'' Les enfants du Distilbène. p37-40. (Ed. Arnette, Paris. 1991) (ISBN 2-7184-0540-6)</ref>:
C'est en 1970 que A.L. HERBST<ref>{{en}} HERBST A.L., SCULLY R.E. Adenocarcinoma of the vagina in adolescence. ''Cancer'' 1970, '''25''', 745-757.</ref> suggère le rôle du DES dans la genèse de l'[[adénocarcinome]] à cellules claires (ACC) du [[vagin]], dans une étude cas-témoin portant sur 8 cas d'ACC appariés à 32 cas témoins. 7 patientes sur 8 avaient été exposées in utero au DES.
Un registre des observations d'ACC est mis en place dès 1972, et les cas enregistrés ont été colligés par A.L. HERBST et son équipe<ref>{{en}} HERBST A.L. & Coll. Clear cell adenocarcinoma of the vagina and cervix in girls : analysis of 170 registry cases. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1974, '''119''', 713-724.</ref>. Le nombre de cas enregistrés a augmenté jusqu'en 1975, et s'est mis à décliner ensuite. Cette évolution est parallèle, avec un décalage de 20 ans, à celle des ventes de DES<ref>{{fr}} DARGENT D. Le DES syndrome : Quoi de neuf ? ''Encyclopédie Med. Chir. Gyn.'' 1991, I, 2eF.r. 85-A10.</ref>{{,}}<ref>{{fr}} DARGENT D. & Coll. Adénocarcinome à cellules claires (ACCC) du vagin : Rôle du diéthylstilboestrol (DES) : Faits et hypothèses. 2) Pronostic des ACCC du vagin et déductions thérapeutiques. Synthèse. ''JOBGYN'' 1995, '''3''', 179-194.</ref>. L'âge moyen des patientes, en 1991, est de 20 ans, avec des extrêmes allant de 7 à 34 ans.
Ce registre comprenait, en 1991, près de 600 cas dont les deux tiers sont apparus chez des patientes DES. En effet, en 1987, A.L. HERBST publie une mise à jour sur 519 patientes : Dans 60% des cas, il existait une preuve de l'exposition au DES, et dans 12% des cas, d'autres [[hormone]]s avaient également été prescrites pendant la [[grossesse]] ([[oestrogène]]s et/ou [[progestatif]]s). Dans 30% des cas, aucun traitement [[hormone|hormonal]] n'avait été prescrit.
D'autres études ont, depuis, conforté l'hypothèse du rôle du DES (ne fût-ce que comme co-facteur) dans la responsabilité des ACC, comme le montrent J.R. DELPERO<ref>{{fr}} DELPERO J.R. & Coll. Tumeurs du vagin à cellules claires, adénocarcinomes à cellules claires. Étude comparative avec les épithéliomas pavimenteux malpighiens. ''In'' Les enfants du Distilbène. p41-49. (Ed. Arnette, Paris. 1991) (ISBN 2-7184-0540-6)</ref> et D. DARGENT<ref>{{fr}} DARGENT D. Le DES syndrome : Quoi de neuf ? ''Encyclopédie Med. Chir. Gyn.'' 1991, I, 2eF.r. 85-A10.</ref>{{,}}<ref>{{fr}} DARGENT D. & Coll. Adénocarcinome à cellules claires (ACCC) du vagin : Rôle du diéthylstilboestrol (DES) : Faits et hypothèses. 2) Pronostic des ACCC du vagin et déductions thérapeutiques. Synthèse. ''JOBGYN'' 1995, '''3''', 179-194.</ref>.
Le tableau ci-dessous (d'après DELPERO) montre le nombre de malades porteuses d'un ACC (selon trois études), selon que leurs mères aient pris ou non du DES pendant leur [[grossesse]] :
{| class=wikitable
! Auteur
! Exposées au DES
! Non-exposées au DES
|-----
| HERBST
| 7
| 1
|-{{ligne grise}}
| GREENWALD
| 6
| 0
|-----
| HENDERSON
| 6
| 1
|}
Le risque de survenue d'un ACC est estimé à 1/1000 environ chez les patientes DES<ref>{{fr}} BLANC B. Historique. ''In'' Les enfants du Distilbène. p1-4. (Ed. Arnette, Paris. 1991) (ISBN 2-7184-0540-6)</ref>{{,}}<ref>{{fr}} BLANC B., DELPERO J.R. L'adénocarcinome à cellules claires du vagin. ''In'' Les enfants du Distilbène. p37-40. (Ed. Arnette, Paris. 1991) (ISBN 2-7184-0540-6)</ref>{{,}}<ref>{{fr}} DELPERO J.R. & Coll. Tumeurs du vagin à cellules claires, adénocarcinomes à cellules claires. Étude comparative avec les épithéliomas pavimenteux malpighiens. ''In'' Les enfants du Distilbène. p41-49. (Ed. Arnette, Paris. 1991) (ISBN 2-7184-0540-6)</ref>. Sachant que le nombre de ces femmes est estimé à {{formatnum:1700000}} aux [[États-Unis]], {{formatnum:1700}} ACC sont "attendus" dans ce pays jusqu'en 2010. En France, le nombre des patientes DES est estimé à 80.000 (ce qui est probablement une sous-estimation), on "attend" donc au moins 80 ACC jusqu'en 2010 (sachant qu'en 1991, 30 cas environ avaient été répertoriés).
* [[Histologie]]<ref>{{fr}} DELPERO J.R. & Coll. Tumeurs du vagin à cellules claires, adénocarcinomes à cellules claires. Étude comparative avec les épithéliomas pavimenteux malpighiens. ''In'' Les enfants du Distilbène. p41-49. (Ed. Arnette, Paris. 1991) (ISBN 2-7184-0540-6)</ref> :
Il existe, sommairement, 4 types de [[cancer]]s du [[vagin]] :
# Les [[carcinome]]s épidermoïdes (ou [[épithélium malpighien|malpighiens]]) : 90% environ.
# Les [[adénocarcinome]]s : 9% environ (3 types d'[[adénocarcinome]]s du [[vagin]] sont décrits : A cellules cylindriques, endométrioïdes, et à cellules claires (ACC).
# Les [[sarcome]]s : Moins de 2%.
# Les [[cancer]]s rares (tumeurs embryonnaires, [[mélanome]]s malins...).
Les ACC peuvent, eux-mêmes, se présenter sous 4 formes différentes :
# ACC à composante solide.
# ACC à composante papillaire.
# ACC à composante tubulo-cystique.
# Formes combinées.
Il semblerait que le [[pronostic]] soit meilleur pour les formes tubulo-cystiques que pour les trois autres formes, et ceci de façon statistiquement significative<ref>{{en}} HERBST A.L. & Coll. Epidemiologic aspects and factors related to survival in 384 registry cases of clear cell adenocarcinoma of the vagina and cervix. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1979, '''135''', 876-896.</ref>.
* Clinique :
Le [[diagnostic]] est évoqué devant l'apparition de [[métrorragie]]s ou de [[leucorrhée]]s sans caractère spécifique, parfois aussi devant l'apparition récente de dyspareunies (douleurs pendant les rapports sexuels), mais ce [[diagnostic]] est porté dans 20% des cas lors de la surveillance systématique des patientes DES. L'âge moyen au moment du diagnostic est de 20 ans.
L'ACC se présente classiquement sous la forme d'une [[tumeur]] du tiers supérieur du [[vagin]], à sa face postérieure (mais d'autres localisations sont possibles), débordant dans 50% des cas sur le [[col de l'utérus|col]]. Dans les [[tumeur]]s volumineuses, plusieurs localisations peuvent coexister (on parle alors de [[tumeur]] multifocale). La propagation des cellules tumorales sous la [[muqueuse]] du [[vagin]] est fréquente.
Le volume varie de [[tumeur]]s microscopiques à des masses dépassant les 10cm de diamètre, d'aspect polypoïde (ressemblant à un [[polype]]) et nodulaire, mais parfois plates (on parle alors de tumeurs planes) ou [[ulcère|ulcérées]]. Elles peuvent dans certains cas être invisibles en [[colposcopie]]. Leur infiltration en profondeur est, généralement, limitée.
Le [[diagnostic]] des ACC se fait, dans 70% des cas, à un stade débutant (stade I), contre moins de 10% à un stade avancé (stade III et IV) (Voir tableau de la classification de la Fédération Internationale des Gynécologues-Obstétriciens (FIGO) des [[cancer]]s du [[vagin]]<ref>{{en}} [http://www.figo.org/docs/staging_booklet.pdf Site de la FIGO : Classification des cancers gynécologiques]</ref> ci-dessous).
Malheureusement, 15 à 20% des stades I et 30 à 50% des stades II présentent déjà des [[métastase (médecine)|métastase]]s dans les [[ganglion lymphatique|ganglions lymphatiques]].
{| class=wikitable
! Stade FIGO
! Description
|-----
| 0
| [[Carcinome]] pré-invasif ([[carcinome]] [[in situ]])
|-{{ligne grise}}
| I
| [[Tumeur]] limitée à la paroi du [[vagin]]
|-----
| II
| Tumeur atteignant les [[Tissu biologique|tissu]]s sous-vaginaux ("paravagin") mais sans s'étendre à la paroi du [[pelvis]] :
Subdivisée en IIa (sans envahissement des ligaments du col utérin ("paramètre")), et IIb (avec envahissement des ligaments du col utérin ("paramètre")).
|-{{ligne grise}}
| III
| [[Tumeur]] s'étendant à la paroi du [[pelvis]].
|-----
| IVa
| [[Tumeur]] s'étendant à la [[muqueuse]] de la [[vessie]] et/ou du [[rectum]], et/ou s'étendant au delà du [[pelvis]].
|-{{ligne grise}}
| IVb
| Dissémination dans des organes éloignés ([[métastase (médecine)|métastase]]s).
|}
* Traitement et survie<ref>{{fr}} DARGENT D. Le DES syndrome : Quoi de neuf ? ''Encyclopédie Med. Chir. Gyn.'' 1991, I, 2eF.r. 85-A10.</ref>{{,}}<ref>{{fr}} DELPERO J.R. & Coll. Tumeurs du vagin à cellules claires, adénocarcinomes à cellules claires. Étude comparative avec les épithéliomas pavimenteux malpighiens. ''In'' Les enfants du Distilbène. p41-49. (Ed. Arnette, Paris. 1991) (ISBN 2-7184-0540-6)</ref>{{,}}<ref>{{fr}} LEFRANC J.P. & Coll. Tumeurs du vagin et lésions apparentées. ''Encyclopédie Med. Chir. Gyn.'' 1991, III, 530 A10.</ref>{{,}}<ref>{{en}} [http://www.figo.org/docs/staging_booklet.pdf Site de la FIGO : Cancers gynécologiques]</ref>:
Les ACC chez les patientes DES se caractérisent par un [[pronostic]] généralement favorable<ref>{{fr}} Ministère de la Solidarité, de la Santé et de la Protection Sociale. Exposition au diéthylstilbestrol (DES) in utero, prise en charge par le praticien. ''Imprimerie Nationale.'' Mars 1989.</ref>{{,}}<ref>{{en}} HERBST A.L., SCULLY R.E. Adenocarcinoma of the vagina in adolescence. ''Cancer'' 1970, '''25''', 745-751.</ref> : 80% de [[rémission]] à 5 ans, tous stades confindus, et 90% pour les stades I. Ce bon [[pronostic]] autorise, dans la mesure du possible, un traitement visant à sauvegarder les [[Ovaire (anatomie)|ovaire]]s et leur fonction, ainsi que l'[[utérus]] et la fonction de reproduction.
Longtemps exclusivement chirurgical (basé sur une ablation de l'[[utérus]] de son [[col de l'utérus|col]], de ses ligaments, et de la partie supérieure du [[vagin]] ("colpohystérectomie élargie") associée à une ablation des [[ganglion lymphatique|ganglions lymphatiques]] du [[pelvis]]); le traitement des ACC a bénéficié de plus en plus des progrès de la [[radiothérapie]].
Le protocole proposé par la FIGO, pour les stades I à III, est le suivant :
[[Laparotomie]] exploratrice pour pratiquer l'évaluation des [[ganglion lymphatique|ganglions lymphatiques]], et pour pratiquer une transposition ovarienne (déplacement des ovaires plus haut que le [[pelvis]], afin d'éviter leur irradiation au moment de la [[radiothérapie]]) :
# En l'absence d'atteinte des [[ganglion lymphatique|ganglions lymphatiques]] : [[Curiethérapie]] du [[col de l'utérus|col]] et du [[vagin]] par un "moule" intra-[[vagin]]al adapté à la forme de la lésion.
# En cas d'atteinte des [[ganglion lymphatique|ganglions lymphatiques]] : [[Radiothérapie]] externe du pelvis (à la dose de 40 à 50 [[Gray (unité)|Grays]]; puis [[curiethérapie]] complémentaire pour obtenir la stérilisation complète de la [[tumeur]].
# S'il existe des [[métastase (médecine)|métastase]]s dans d'autres organes : [[Chimiothérapie]].
Le traitement chirurgical d'ablation [[utérus|utérine]] et/ou [[vagin]]ale est réservé aux rechutes secondaires.
Bien entendu, certains cas sont encore susceptibles de relever d'un traitement chirurgical premier ou exclusif. Cette [[chirurgie]] est plus ou moins étendue selon le stade de la [[tumeur]], avec des possibilités ultérieures de reconstruction du [[vagin]] par diverses techniques.
Les taux de survie à 5 ans, en fonction du stade, sont les suivants<ref>{{fr}} LEFRANC J.P. & Coll. Tumeurs du vagin et lésions apparentées. ''Encyclopédie Med. Chir. Gyn.'' 1991, III, 530 A10.</ref> :
88 à 90% pour les stades I; 76% pour les stades II; 30% pour les stades III; et 20% pour les stades IV.
Les rechutes se voient essentiellement dans les trois permières années après le traitement, leur fréquence est estimée à 28%, et plus de la moitié de ces rechutes surviennent sur le [[vagin]] ou dans le [[pelvis]].
Deux facteurs conditionnent le [[pronostic]] des ACC du [[vagin]] : Le stade de la [[tumeur]] au moment du [[diagnostic]], et le statut des [[ganglion lymphatique|ganglions lymphatiques]] (envahis, ou non envahis).
==== Les anomalies utéro-annexielles ====
Dès 1977, R.H. KAUFMAN attire l'attention sur les lésions [[utérus|utérines]] des femmes exposées au DES [[in utero]]<ref>{{en}} KAUFMAN R.H. & Coll. Upper genital tract changes associated with exposure in utero to diethylstilbestrol. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1977, '''128''', 51-59.</ref>. D'autres études parues depuis viendront conforter cette hypothèse.
En 1981, A.H. DECHERNEY<ref>{{en}} DECHERNEY A. & Coll. Structure and function of the fallopian tubes following exposure to DES during gestation. ''Fertil. Steril.'' 1981, '''136''', 741-745.</ref> décrit des anomalies [[trompes utérines|tubaires]] chez ces femmes, pouvant expliquer la survenue d'une [[Stérilité humaine|stérilité]] ou d'une [[grossesse extra-utérine]].
=====Les anomalies utérines=====
* Fréquence :
Leur fréquence est estimée à 70% des femmes exposées [[in utero]] au DES, selon R.H. KAUFMAN, d'après l'observation de 267 [[hystérographie]]s<ref>{{en}} KAUFMAN R.H. & Coll. Upper genital tract changes and pregnancy outcome in offspring exposed in utero to DES. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1988, '''148(7)''', 973-981.</ref>.
Il semblerait que le risque d'anomalies [[utérus|utérines]] soit lié à la précocité du traitement par le DES, et non à la dose totale absorbée par la mère, comme l'a démontré R.H. KAUFMAN<ref>{{en}} KAUFMAN R.H. & Coll. Upper genital tract changes associated with exposure in utero to diethylstilbestrol. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1977, '''128''', 51-59.</ref> qui trouve 73% d'anomalies [[utérus|utérines]] lorsque l'exposition au DES a débuté avant avant la 12{{e}} semaine de [[grossesse]], 66% lorsque le produit a été administré entre 13 et 18 semaines, et 45% après la 19{{e}} semaine.
Ces anomalies [[utérus|utérines]] sont plus fréquemment rencontrées en cas d'anomalies du [[col de l'utérus|col]] et du [[vagin]] (voir tableau ci-dessous (d'après B. BLANC)), comme l'a démontré R.H. KAUFMAN<ref>{{en}} KAUFMAN R.H. & Coll. Upper genital tract changes and pregnancy outcome in offspring exposed in utero to DES. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1988, '''148(7)''', 973-981.</ref>, mais 50% d'entre elles restent isolées<ref>{{fr}} BLANC B. Les lésions utérines et annexielles. ''In'' Les enfants du Distilbene. p51-60. (Ed. Arnette. Paris. 1991.) ISBN 2-7184-0540-6</ref>.
{| class=wikitable
!
! Anomalies du vagin
! Pas d'anomalies du vagin
! Anomalies du col
! Pas d'anomalies du col
|-----
| Anomalies utérines (%)
| 82%
| 44%
| 86%
| 56%
|}
Pour plus de clarté, ce chapitre traite séparément les anomalies de taille ([[hypoplasie]] [[utérus|utérine]]) et les anomalies de forme (malformations [[utérus|utérines]] imputables au DES), sachant qu'elles sont le plus souvent associées.
"L'incompétence" du [[col de l'utérus]] sera traitée, elle, dans le chapitre concernant l'évolution des grossesses.
* Anomalies de taille : L'[[hypoplasie]] utérine.
L'[[hypoplasie]] [[utérus|utérine]] se définit classiquement par une distance entre les deux cornes [[utérus|utérines]] inférieure à 4cm et une inversion du rapport "longueur du corps [[utérus|utérin]] / longueur du [[col de l'utérus]]" (qui est normalement supérieur à 1). Ces deux paramètres étant mesurables par l'[[hystérographie]], par l'[[échographie]], ou par l'[[Imagerie par résonance magnétique|IRM]].
Dans les cas extrêmes, on parle d'hypotrophie de l'[[utérus]] (distance entre l'orifice interne du [[col de l'utérus]] et le fond [[utérus|utérin]] inférieure à 2,5cm).
La fréquence de cette "petitesse" [[utérus|utérine]] due au DES est diversement appréciée par les études : 44% des femmes exposées d'après A. CABAU, et 9% seulement pour R.H. KAUFMAN<ref>{{en}} KAUFMAN R.H. & Coll. Upper genital tract changes associated with exposure in utero to diethylstilbestrol. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1977, '''128''', 51-59.</ref>, mais ses caractéristiques sont particulières.
En effet, A. HANEY<ref>{{en}}HANEY A.F. & Coll. Diethylstilbestrol induced upper genital tract abnormalities. ''Fertil. Steril.'' 1979, '''31''', 142-146.</ref> a montré que seule la distance "orifice interne du [[col de l'utérus|col]] - fond de la cavité [[utérus|utérine]]" était diminuée, alors que la distance entre les deux cornes [[utérus|utérines]] était égale ou supérieure à 4cm, c'est-à-dire comparable à celle des [[utérus]] normaux (ceci pouvant s'expliquer par l'aspect de l'[[utérus]] "en T" souvent rencontré chez les femmes exposées au DES). Il en conclut que la surface totale de l'[[endomètre]] ([[muqueuse]] de l'[[utérus]]) n'est pas diminuée chez ces femmes, par rapport aux femmes ayant un utérus normal.
Curieusement, une étude de P.P. HORNSBY<ref>{{en}} HORNSBY P.P. & Coll. Effects on the menstrual cycle of in utero exposure to diethylstilbestrol. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1994, '''170(3)''', 709-715.</ref> concernant les effets du DES sur le [[cycle menstruel]] et portant sur 542 patientes montrait une durée des règles écourtée d'un jour et demi en moyenne par rapport à la population générale, ainsi qu'une abondance moyenne du flux menstruel diminuée (sans que des anomalies du cycle aient été notées). Cette diminution du flux menstruel, qui semble tout de même à mettre sur le compte d'une diminution de la surface de l'[[endomètre]], est également retrouvée par L. COUSINS<ref>{{en}} COUSINS L. & Coll. Reproductive outcome of women exposed to diethylstilbestrol in utero. ''Obstet. Gynecol.'' 1980, '''56''', 7076.</ref>.
G.N. VISCOMI<ref>{{en}} VISCOMI G.N. & Coll. Ultrasound detection of uterine abnormalities after diethylstilbestrol (DES) exposure. ''Radiology'' 1980, '''136''', 733-735.</ref>, en 1980, a été le premier à pratiquer une étude [[échographie|échographique]] des "utérus DES" chez 18 femmes exposées au DES (comparées à un groupe témoin de 20 femmes non exposées). Il a mesuré, pour chaque femme, le longueur de l'[[utérus]] (L), sa largeur (W), et et son épaisseur (D); ce qui lui a permis de calculer le volume [[utérus|utérin]] global par la formule : V = 4/3π x L/2 x D/2 x W/2. Tous les paramètres mesurés (longueur, largeur, et épaisseur [[utérus|utérine]]) ainsi que le volume [[utérus|utérin]] calculé étaient significativement diminués dans le groupe des femmes exposées au DES (voir tableau ci-dessous).
{| class=wikitable
!
! Groupe "normal" (n=20)
! Groupe DES (n = 18)
|-----
| Longueur utérine
| 8,1cm +/- 0,77
| 6,8cm +/- 0,4
|-{{ligne grise}}
| Largeur utérine
| 5,1cm +/- 2,75
| 4,6cm +/- 1,9
|-----
| Epaisseur utérine
| 4,3cm +/- 1,10
| 3,1cm +/- 0,6
|-{{ligne grise}}
| Volume utérin
| '''90cm3 +/- 22'''
| '''49,4cm3 +/- 25,5'''
|}
Toutes ces données amènent à certaines conclusions concernant la "petitesse" [[utérus|utérine]] due au DES : Le volume [[utérus|utérin]] global est réduit, aux dépens du corps de l'[[utérus]] (inversion du rapport "corps / col"); mais la surface de la cavité [[utérus|utérine]] ne serait pas réduite (bien que ce sujet prête encore à discussion).
* Anomalies de forme : Les malformations utérines imputables au DES.
Plusieurs types de malformations [[utérus|utérines]] ont été décrites dans la littérature médicale<ref>{{en}} HERBST A.L. & Coll. Reproductive and gynecologic surgical experience in diethylstilboestrol exposed daughters. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1981, '''141(8)''', 1019-1028</ref>{{,}}<ref>{{fr}} BELAÏSCH J. L'exposition au diethylstilboestrol pendant la vie intra-utérine. Signes qui doivent la faire évoquer. Implications thérapeutiques. ''J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod.'' 1983, '''12(5)''', 481-488</ref>{{,}}<ref>{{fr}} MINH H.N. & Coll. De l'embryogenèse à la pathogénie des actions du diéthylstilbestrol sur le tractus génital féminin. ''Presse Med.'' 1993, '''22(22)''', 1052-1057</ref>{{,}}<ref>{{en}} KAUFMAN R.H. & Coll. Upper genital tract changes associated with exposure in utero to diethylstilbestrol. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1977, '''128''', 51-59.</ref>{{,}}<ref>{{fr}} BLANC B. Les lésions utérines et annexielles. ''In'' Les enfants du Distilbene. p51-60. (Ed. Arnette. Paris. 1991) {{ISBN|2-7184-0540-6}}</ref>{{,}}<ref>{{en}}KAUFMAN R.H. & Coll. Upper genital tract changes and infertility in diethylstilbestrol-exposed women. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1986, '''154''', 1312-1318.</ref>. Leur [[physiopathologie]] n'est que partiellement comprise, reposant essentiellement sur des anomalies de la fusion des canaux de Müller.
Leur fréquence est diversement appréciée selon les auteurs (69% des femmes exposées, selon KAUFMAN ([[hypoplasie]] comprise)).
Les malformations les plus fréquemment retrouvées sont les suivantes :
# Utérus "en T".
# Dilatation de l'[[utérus]] au dessus de l'isthme, avec aspect rétréci de l'isthme.
# Distension des cornes [[utérus|utérines]], en forme de "bulbe".
# Aspect rétréci, annulaire, des cornes [[utérus|utérines]].
# Aspect irrégulier, "tourmenté", des bords de la cavité [[utérus|utérine]].
# Utérus bicorne bicervical.
# Présence de synéchies des bords de la cavité [[utérus|utérine]].
* Associations :
Le plus souvent, diverses anomalies sont associées sur le même [[utérus]].
La fréquence de ces associations, diversement appréciée selon les auteurs, est rapportée ici à titre d'exemple <ref>{{fr}} BURESI I., LEDEE. N. La patiente exposée in utero au Distilbene. (Résumé de la journée d'enseignement du 15 Mai 1992, Hôpital Antoine Béclère, Clamart). ''La lettre du Gynécologue'' 1993, '''179''', 9-11.</ref>{{,}}<ref>{{fr}} BLANC B. Les lésions utérines et annexielles. ''In'' Les enfants du Distilbene. p51-60. (Ed. Arnette. Paris. 1991) {{ISBN|2-7184-0540-6}}</ref>{{,}}<ref>{{en}}KAUFMAN R.H. & Coll. Upper genital tract changes and infertility in diethylstilbestrol-exposed women. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1986, '''154''', 1312-1318.</ref> :
# Utérus "en T" avec [[hypoplasie]] : 31%.
# Utérus "en T" isolé : 19 à 50%.
# [[Hypoplasie]] isolée : 13%.
# Utérus "en T" avec rétrécissement de l'isthme, dilatation au dessus de l'isthme, aspect irrégulier des bords, distension des cornes utérines, rétrécissement des cornes utérines : 13 à 33%.
# Rétrécissement de l'isthme isolé : 4 à 11%.
# Autres : 4%.
=====Les anomalies annexielles=====
* Anomalies [[trompes utérines|tubaires]] :
DECHERNEY<ref>{{en}} DECHERNEY A. & Coll. Structure and function of the fallopian tubes following exposure to DES during gestation. ''Fertil. Steril.'' 1981, '''36''', 741-745.</ref> a décrit chez 16 femmes DES des anomalies de la partie distale de la [[trompes utérines|trompe]] : Paroi amincie, [[hypoplasie]] du pavillon, [[phimosis]].
BELAÏSCH<ref>{{fr}} BELAÏSCH J. L'exposition au diethylstilboestrol pendant la vie intra-utérine. Signes qui doivent la faire évoquer. Implications thérapeutiques. ''J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod.'' 1983, '''12(5)''', 481-488</ref> rapporte des aspects particuliers en [[hystérographie|hystérosalpingographie]] : [[Trompes utérines|Trompes]] "étirées" vers le bas (comme si une traction s'était effectuée pendant la vie embryonnaire).
Ces anomalies pourraient être à l'origine de [[grossesse extra-utérine|grossesses extra-utérines]].
* Autres anomalies annexielles :
Une plus grande fréquence des infections génitales hautes ([[salpingite]]s) chez les femmes DES a été rapportée par HERBST.
=== Les conséquences sur la fonction de reproduction ===
Les multiples anomalies portant sur l'appareil génital chez les femmes exposées au DES [[in utero]] vont se manifester essentiellement par leurs conséquences sur la [[fertilité]] et le déroulement des [[grossesse]]s. Ce sont ces conséquences qui, le plus souvent, vont amener la femme à consulter un [[gynécologue]].
==== Conséquences sur la fertilité ====
=====Prévalence de la stérilité chez les femmes DES=====
Il est actuellement bien établi que les femmes exposées [[in utero]] au DES ont un taux de [[stérilité]] plus élevé que dans la population générale.
BIBBO, en 1977, rapportait un taux de 18% de [[grossesse]]s chez les femmes DES, contre 33% chez les femmes non exposées. Cette constatation est confirmée par HERBST<ref>{{en}} HERBST A.L. & Coll. Reproductive and gynecologic surgical experience in diethylstilbestrol exposed daughters. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1981,'''141 (8)''', 1019-1028.</ref> en 1981 : 75% de [[grossesse]]s chez les femmes DES contre 92% dans la population non exposée.
Enfin, SENEKJIAN<ref>{{en}} SENEKJIAN E.K. & Coll. Infertility among daughters either exposed or not exposed to diethylstilbestrol. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1988, '''158''', 493-498.</ref>, en 1988, a mené une étude incluant 408 femmes exposées contre 388 femmes non exposées, en comparant les taux de [[stérilité]] primaire et secondaire. Les résultats sont résumés dans le tableau qui suit :
{| class="wikitable"
!
! Exposées au DES
! Non exposées au DES
|-----
| Stérilité primaire
| 33%
| 14%
|-----
| Stérilité secondaire
| 23%
| 15%
|}
=====Les facteurs associés à la stérilité chez les femmes DES=====
* Facteur [[utérus|utérin]] :
C'est le premier facteur étudié.
L'étude la plus complète sur le sujet semble avoir été celle de R.H. KAUFMAN<ref>{{en}} KAUFMAN R.H. & Coll. Upper genital tract changes and infertility in diethylstilbestrol-exposed women. ''Am. J. Obstet. Gynecol.'' 1986, '''154''', 1312-1318.</ref> en 1986, qui incluait 632 patientes DES : 16 de ces femmes n'avaient aucune activité sexuelle, et n'ont pas eu d'[[hystérosalpingographie]], et 616 avaient une activité sexuelle régulière : 367 d'entre elles n'avaient aucune [[contraception]] et envisageaient une [[grossesse]]. Ces 367 femmes ont toutes eu une [[hystérosalpingographie]] et ont toutes tenté de d'obtenir une [[grossesse]] pendant au moins un an. Certaines ont été suivies pendant 3 ans.
Les deux tableaux qui suivent résument les résultats de cette étude.
{| class="wikitable"
!
! Hystérosalpingographie NORMALE
! Hystérosalpingographie ANORMALE
! TOTAL
|-----
| Nombre de femmes (et %)
| 97 (26%)
| 270 (74%)
| 367 (100%)
|-----
| '''Ont tenté une grossesse pendant un an maximum'''
|
|
|
|-----
| ''Ont obtenu une grossesse''
| 59 (61%)*
| 167 (62%)*
| 226 (62%)*
|-----
| ''N'ont pas obtenu de grossesse''
| 2 (2%)*
| 5 (2%)*
| 7 (2%)*
|-----
| '''Ont eu une difficulté à concevoir de plus d'un an'''
| 36 (37%)*
| 98 (36%)*
| 134 (36%)*
|-----
| ''Ont obtenu une grossesse''
| 21 (58%)#
| 55 (56%)#
| 76 (57%)#
|-----
| Entre 1 et 3 ans
| 16 (76%)§
| 25 (45%)§
| 41 (54%)§
|-----
| Après 3 ans
| 5 (24%)§
| 30 (55%)§
| 35 (46%)§
|-----
| ''N'ont pas obtenu de grossesse''
| 15 (42%)#
| 43 (44%)#
| 58 (43%)#
|-----
| Ont essayé 1 à 3 ans
| 9 (60%)°
| 24 (56%)°
| 33 (57%)°
|-----
| Ont essayé plus de 3 ans
| 6 (40%)°
| 19 (44%)°
| 25 (43%)°
|}
(*) = Pourcentage des femmes étudiées.
(#) = Pourcentage des femmes ayant eu des difficultés à concevoir (de plus d'un an).
(§) = Pourcentage des femmes ayant eu des difficultés à concevoir mais ayant obtenu une grossesse.
(°) = Pourcentage des femmes ayant eu des difficultés à concevoir mais n'ayant pas obtenu de grossesse.
Cette première série de résultats suggère que la présence d'une anomalie [[utérus|utérine]] n'est pas un facteur contribuant à la [[stérilité]]. Le nombre de femmes avec une [[hystérosalpingographie]] normale et avec une [[hystérosalpingographie]] anormale qui ont eu des difficultés à concevoir est le même. Et inversement, chez les femmes ayant eu des difficultés à concevoir, la fréquence des [[hystérosalpingographie]]s normales et anormales est la même.
L'étude s'intéresse alors aux relations existant entre la difficulté à concevoir et les types de malformations retrouvées à l'[[hystérosalpingographie]] :
{| class="wikitable"
! Fréquence (%)
! Hystérosalpingographie
! Risque relatif
|-----
|
| Anormale (Toutes anomalies confondues)
| 1,02
|-----
| 50
| Utérus "en T"
| 1,49
|-----
| 26
| Rétrécissement au dessus de l'isthme utérin
| 2,26
|-----
| 22
| Utérus "en T" avec rétrécissement au dessus de l'isthme utérin
| 2,63
|}
Cette deuxième série de résultats montre que le présence d'un rétrécissement au dessus de l'isthme [[utérus|utérin]], ainsi que la présence d'un [[utérus]] "en T" avec rétrécissement au dessus de l'isthme [[utérus|utérin]], semblent liées à une plus grande fréquence de [[stérilité]]s.
Ces données ont été confirmées par d'autres publications.
L. BOUBLI<ref>{{fr}} BOUBLI L. & Coll. Les conséquences sur la fonction de reproduction. ''In'' Les enfants du Distilbene. p 69-80. (Ed. Arnette. Paris. 1991.) ISBN 2-7184-0540-6</ref>, par exemple, rapporte une fréquence de 46% de [[grossesse]]s chez les femmes avec une [[hystérosalpingographie]] anormale contre 45% chez celles ayant une [[hystérosalpingographie]] normale.
Il semblerait donc que les anomalies [[utérus|utérines]] ne soient pas un facteur de [[stérilité]] chez ces femmes.
* Facteurs cervico-vaginaux :
Anomalies cervico-vaginales structurales :
Pour L. COUSINS<ref>{{en}} COUSINS L. & Coll. Reproductive outcome of women exposed to diethylstilboestrol in utero. ''Obstet. Gynecol.'' 1980, '''56''', 7076</ref>, la présence d'anomalies du [[utérus|col utérin]] et du [[vagin]] n'a pas d'influence en matière de [[stérilité]] (41% de [[stérilité]] en cas d'anomalies, 46% sans anomalies, et 46% dans un groupe témoin).
D'autres auteurs n'ont pas les mêmes conclusions. Ainsi, L. BOUBLI<ref>{{fr}} BOUBLI L. & Coll. Les conséquences sur la fonction de reproduction. ''In'' Les enfants du Distilbene. p 69-80. (Ed. Arnette. Paris. 1991.) ISBN 2-7184-0540-6</ref> rapporte un taux de 77% de [[stérilité]] en cas d'anomalies du [[vagin]] seules, et de 61% en cas d'anomalies du [[utérus|col utérin]] et du [[vagin]].
Il semblerait, à l'heure actuelle, que les études effectuées sur ce sujet ne permettent pas d'arriver à une conclusion définitive.
Anomalies de la glaire cervicale :
ROSENFELD et BRONSON ont rapporté une fréquence plus élevée de tests post-coïtaux médiocres chez les femmes DES (75%), avec des conséquences péjoratives. Cette notion est également rapportée par A. CABAU.
Il n'y aurait, en tout cas, pas d'étude spécifique consacrée à ce sujet.
* Facteur tubaire :
Ce facteur de [[stérilité]] est déjà suggéré intuitivement par les aspects rencontrés en [[hystérosalpingographie]] dès les premières publications au sujet des femmes DES : La partie des [[trompes utérines|trompes]] dénommée "isthme" est horizontalisée, et les [[trompes utérines|trompes]] sont étirées vers le bas.
Des publications plus récentes<ref>{{fr}} BOUBLI L. & Coll. Les conséquences sur la fonction de reproduction. ''In'' Les enfants du Distilbene. p 69-80. (Ed. Arnette. Paris. 1991.) ISBN 2-7184-0540-6</ref> confirment l'existence d'un facteur de [[stérilité]] lié aux [[trompes utérines|trompes]] chez les femmes DES, soit en raison d'une obstruction des [[trompes utérines|trompes]], soit en raison de l'existence d'une [[endométriose]] des [[trompes utérines|trompes]]. L. BOUBLI cite le chiffre de 42% d'anomalies des [[trompes utérines|trompes]] chez des femmes DES suivies pour une [[stérilité]].
A notre connaissance, aucune étude spécifique consacrée à la perméabilité des [[trompes utérines|trompes]] chez les femmes DES n'a été publiée à ce jour.
* Facteur endocrinien :
* Facteur ovulatoire :
* Endométriose :
* Facteur vasculaire :
==== Conséquences sur l'évolution des grossesses ====
La première étude sur l'utilisation du DES pendant la grossesse date de 1953 par une équipe universitaire de Chicago<ref name="DIECKMANN"/>{{,}}<ref>le même journal où le couple Smith publia en 1946 les résultats favorables de l'administration du DES pendant la grossesse sur certaines complications telles que les avortements, l'accouchement prématuré, les morts in utero</ref>.<br>
Elle révèle des complications plus fréquentes chez les femmes qui ont pris du DES pendant la grossesse que chez les femmes du groupe placebo : avortement, prématurité, surmortalité périnatale.
En France, depuis le décret du 2 juillet 2006, les femmes exposées in utero au DES peuvent bénéficier d'un congé maternité avant le début officiel du congé de maternité ou du congé pathologique. Les indemnités journalières versées par la sécurité sociale sont en effet plus importantes en cas de congé maternité qu'en cas d'arrêt de travail. Un formulaire spécifique doit être rempli par un médecin spécialiste en gynécologie ou gynéco-obstétrique.
==Voir aussi==
* [[perturbateur endocrinien]]
== Notes et références==
<references/>
==Ouvrages de référence==
# Les enfants du Distilbène. Sous la direction de Bernard BLANC. Editions Arnette. Paris. 1991. {{ISBN|2-7184-0540-6}}
# Abrégé d'Embryologie Médicale. Jan LANGMAN. Masson éditeur. Paris. 1976. {{ISBN|2-225 43428-X}}
# Atlas de poche d'Embryologie. Ulrich DREWS. Editions Flammarion Médecine-Sciences. Paris. 1994. {{ISBN|2-257-10115-4}}
==Liens externes==
* [http://www.des-france.org/accueil/default.asp Site du Réseau D.E.S. France]
* [http://www.lesfillesdes.com Site de l'association LES FILLES DES]
* [http://www.figo.org/ Site de la Fédération Internationale des Gynécologues-Obstétriciens (FIGO)]
{{portail médecine}}
[[Catégorie:Pharmacie]]
[[Catégorie:Obstétrique]]
[[Catégorie:Histoire de la médecine]]
[[Catégorie:Tératogène]]
[[Catégorie:Mutagène]]
[[Catégorie:Estrogène synthétique]]
[[Catégorie:Médicament retiré du marché]]
[[Catégorie:Cancérogène chimique]]
[[de:Diethylstilbestrol]]
[[en:Diethylstilbestrol]]
[[it:Dietilstilbestrolo]]
[[ja:ジエチルスチルベストロール]]
[[nl:Diëthylstilbestrol]]
[[pl:Dietylstilbestrol]]