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    <title>Excitotoxicité</title>
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      <timestamp>2008-07-04T06:40:40Z</timestamp>
      <contributor>
        <username>Mro</username>
        <id>335458</id>
      </contributor>
      <minor />
      <text xml:space="preserve">{{ébauche|biologie|médecine}}

L''''excitotoxicité''' est un processus pathologique d'altération et de destruction [[neurone|neuronale]] ou neurotoxicité, par hyperactivation par l'[[acide glutamique]] et ses analogues, regroupés sous la dénomination d'[[acides aminés]] excitateurs, des récepteurs excitateurs neuronaux comme les [[récepteur NMDA|récepteurs NMDA]] et [[récepteur AMPA|AMPA]] (&lt;math&gt;\alpha&lt;/math&gt;-Amino-3-hydroxy-5-méthylisoazol-4-propionate). Ces excitotoxines comme le NMDA 5(N-méthyl-D-aspartate)) et l'[[acide kaïnique]], ou les glutamates en trop grande concentration, en se liant à ces récepteurs provoquent  
&lt;ref&gt;[http://www.med.univ-rennes1.fr/etud/pharmaco/excitotoxicite.htm Théorie de l'Excitotoxicité&lt;!-- Titre généré automatiquement --&gt;]&lt;/ref&gt;
&lt;ref&gt;http://jflecomt.free.fr/these/node29.html&lt;/ref&gt; 
une entrée massive dans la cellule d'ion calcium. Le Ca&lt;sup&gt;++&lt;/sup&gt; active à son tour un certain nombre d'[[enzyme]]s dont des [[phospholipase]]s C, des [[endonucléase]]s et des [[protéase]]s telle la [[calpaïne]]. Ces enzymes dégradent alors les structures cellulaires : [[cytosquelette]], [[membrane cellulaire]], [[Acide désoxyribonucléique|ADN]].

Ce mécanisme physiopathologique est incriminé dans un certain nombre de maladies neurologiques comme l'[[épilepsie]] et les [[accident vasculaire cérébral|accidents vasculaires cérébraux]], ou neurodégénératives du [[système nerveux central]] comme la [[sclérose en plaques]], la [[maladie d'Alzheimer]], la [[sclérose latérale amyotrophique]], la [[fibromyalgie]], la [[maladie de Parkinson]] ou enfin la [[chorée de Huntington]].

== Historique ==
{{Voir aussi|Glutamate monosodique}}
L'excitotoxicité a été observée pour la première fois dans le cas du [[glutamate monosodique]] en 1957. L'expérience initiale consistait à nourrirdes [[souris]] nouveau-nées avec du glutamate monosodique. Il a été constaté la destruction de neurones dans la couche interne de la [[rétine]]&lt;ref name=&quot;Lucas&quot;&gt;Lucas DR, Newhouse JP. The toxic effect of sodium L-glutamate on the inner layers of the retina. ''AMA Arch Ophthalmol.'' 1957 Aug;58(2):193-201. PMID 13443577&lt;/ref&gt;. Vers 1969, [[John Olney]] découvrit que ce phénomène n'était pas limité à la rétine, mais concernait tout le [[cerveau]], et il le nomma alors excitotoxicité. Il établit également que cette [[apoptose|mort cellulaire]] ne concernait que les neurones [[synapse|post-synaptiques]], que la neurotoxicité des [[agoniste (biochimie)|agonistes]] du glutamate était proportionnelle à leur efficacité à activer les récepteurs aux glutamates, et que les [[antagoniste des récepteurs|antagonistes]] des glutamates pouvait inhiber cette neurotoxicité&lt;ref name=&quot;Olney&quot;&gt;Olney JW. Brain lesions, obesity, and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate. ''[[Science magazine|Science]]'' 1969 May 9;164(880):719-21. PMID 5778021&lt;/ref&gt;.

== Physiopathologie ==

L'excitotoxicté peut être provoquée par des substances synthétisées par l'organisme (excitotoxines [[endogène]]s). Le glutamate est un premier exemple d'excitotoxine dans le cerveau, mais c'est aussi, paradoxalement, le neurotransmetteur excitateur principal dans le système nerveux central des [[mammifère]]s&lt;ref name=&quot;Temple&quot;&gt;Temple MD, O'Leary DM, and Faden AI. The role of glutamate receptors in the pathophysiology of traumatic central nervous system injury. Chapter 4 in ''Head Trauma: Basic, Preclinical, and Clinical Directions''.  Miller LP and Hayes RL, editors.  Co-edited by Newcomb JK.  John Wiley and Sons, Inc. New York. pp. 87- 113 (2001).&lt;/ref&gt;. Dans des conditions normales la [[Concentration molaire|concentration]] du glutamate dans la [[synapse|fente synaptique]] peut atteindre 1[[mole (unité)|mM]], pour décroître ensuite rapidement en quelques millisecondes. Si cette concentration ne diminue pas ou au contraire augmente, le neurone s'auto-détruit par [[apoptose]].

Ce mécanisme pathogène est aussi susceptible de se produire après lésion cérébrale. Un [[traumatisme cérébral]] ou un [[accident vasculaire cérébral]] peuvent être à l'origine d'une insuffisance d'irrigation sanguine dénommée [[ischémie]]. L'ischémie est suivie d'une accumulation de glutamates et d'[[aspartate]]s dans le [[liquide extracellulaire]], qui aggravée par une déficience en [[oxygène]] et en [[glucose]] provoque alors la mort cellulaire. On appelle [[cascade ischémique]] la cascade d'évènements biochimiques résultant de l'ischémie et impliquant l'excitotoxicité. Pour limiter les conséquences de l'ischémie et de l'activation des récepteurs au glutamate, le patient porteur d'une lésion cérébrale peut être mis en [[coma#Coma artificiel|coma artificiel]] profond pour diminuer le [[métabolisme]] cérébral, donc sa consommation en glucose et oxygène, et préserver l'énergie nécessaire pour éliminer les glutamates par [[transport membranaire|transport actif]]. Remarque : l'objectif principal du coma induit est de diminuer la [[HTIC|pression intracranienne]]  et non pas de diminuer le métabolisme cérébral (à vérifier).

L'une des conséquences néfastes de l'excès de [[calcium]] dans le [[cytosol]] est l'ouverture des pores membranaires [[mitochondrie|mitochondriaux]] de type [[PMT]] quand cet [[organite]] absorbe trop de calcium. Cette ouverture provoque le relargage  par la mitochondrie, de protéines pouvant mener à l'apoptose, son gonflement et l'excrétion de plus de calcium encore. De plus la production d'[[adénosine triphosphate]] ou ATP peut s'arrêter et l'[[enzyme]] [[ATP synthase]] peut se mettre à [[hydrolyse]]r l'ATP au lieu de la synthétiser&lt;ref name=&quot;Stavrovskaya&gt;Stavrovskaya IG and Kristal BS. 2005.  The powerhouse takes control of the cell: Is the mitochondrial permeability transition a viable therapeutic target against neuronal dysfunction and death? ''Free Radical Biology and Medicine''. Volume 38, Issue 6, Pages 687-697.&lt;/ref&gt;.

La production d'ATP inadaptée résultant du traumatisme encéphalique est à même de perturber le [[potentiel électrochimique|gradient]] de certains [[ion]]s. Or ces gradients ioniques 
sont nécessaires à l'activité des transporteurs de glutamate qui l'éliminent de l'espace  intercellulaire. La perte de ces gradients va non seulement arrêter l'élimination du glutamate, mais encore inverser le sens des transporteurs et aboutir ainsi à une élévation plus grande encore des concentrations en aspartate et glutamate du milieu intercellulaire, et donc une activation majorée et néfaste des récepteurs au glutamate&lt;ref name=&quot;Siegel&quot;&gt;Siegel, G J, Agranoff, BW, Albers RW, Fisher SK, Uhler MD, editors. 1999.  [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Search&amp;db=books&amp;doptcmdl=GenBookHL&amp;term=glutamate+transporter+AND+bnchm%5Bbook%5D+AND+160512%5Buid%5D&amp;rid=bnchm.section.1137 ''Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular, and Medical Aspects'' 6th ed]. Philadelphia: Lippincott,Williams &amp; Wilkins.&lt;/ref&gt;.  

Le mécanisme [[biologie moléculaire|biologique moléculaire]] d'entrée du calcium n'est pas le seul responsable de l'apoptose induite par l'excitotoxicité. Récemment&lt;ref name=&quot;Hardingham&quot;&gt;Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H. Extrasynaptic NMDARs oppose synaptic NMDARs by triggering CREB shut-off and cell death pathways. ''[[Nature Neuroscience|Nat. Neurosci]]''.'' 2002 May;5(5):405-14. PMID 11953750&lt;/ref&gt;, il a été remarqué que l'activation des récepteurs ''extrasynaptiques'' au [[NMDA]], déclenchée par l'exposition au glutamate ou par  des conditions d'ischémie ou d'[[hypoxie]], inactive le facteur transcriptionnel
&lt;ref&gt;http://webmail.u-picardie.fr/wws/d_read/physiologie/actualites/SFA/33.pdf?checked_cas=1
&lt;/ref&gt; [[cAMP response element-binding|CREB]] (Cyclic adenosine monophosphate response element binding protein)
qui à son tour provoque la suppression du potentiel de membrane de la mitochondrie et l'apoptose. A l'opposé, l'activation des récepteurs ''synaptiques'' au NMDA n'active que la voie ''métabolique'' du CERB qui active à son tour le [[BDNF]] (brain-derived neurotrophic factor) sans déclencher d'apoptose.
&lt;!--

On the other hand, activation of synaptic NMDA receptors only activated the CREB [[Metabolic pathway|pathway]] which activates [[BDNF]] (brain-derived neurotrophic factor), not activating apoptosis.
--&gt;

== L'aspartame ==
Le débat actuel concernant le phénomène d'excitotoxicité le plus connu du grand public, est celui relatif à l'[[aspartame]]. Environ 40 % (en masse) de l'aspartame absorbé est métabolisé en [[acide aspartique]], une excitotoxine. Comme l'aspartame est rapidement absorbé, (à l'inverse de l'acide aspartique contenu dans les protéines alimentaires), l'aspartame est connu comme pouvant provoquer des pics de concentration d'aspartate dans le [[plasma sanguin]]. 
&lt;ref&gt;[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=pubmed&amp;dopt=Abstract&amp;list_uids=3574137&amp;query_hl=11],&lt;/ref&gt;{{,}}&lt;ref&gt;[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&amp;db=pubmed&amp;dopt=Abstract&amp;list_uids=3670074&amp;query_hl=2 Plasma amino acid concentrations in normal adults ...[Metabolism. 1987&amp;#93; - PubMed Result&lt;!-- Titre généré automatiquement --&gt;]&lt;/ref&gt;

== Notes ==
&lt;references/&gt;

== Références ==
(''via l'[[:en:excitotoxicity|article en anglais]]'')
* Kandel, E.R., Schwartz, J.H., Jessel T.M.  ''Principles of Neural Science, 4th Edition'', pp.928, McGraw Hill (2000).
*&lt;!--&lt;ref name=&quot;Manev&quot;&gt;--&gt;Manev H, Favaron M, Guidotti A, Costa E. Delayed increase of Ca2+ influx elicited by glutamate: role in neuronal death. ''Mol Pharmacol.'' 1989 Jul;36(1):106-12. PMID 2568579&lt;!--&lt;/ref&gt;--&gt;
*&lt;!--&lt;ref name=&quot;Smith&quot;&gt;--&gt;Smith JD, Terpening CM, Schmidt SO, Gums JG. Relief of fibromyalgia symptoms following discontinuation of dietary excitotoxins. '' Ann Pharmacother.'' 2001 Jun;35(6):702-6. PMID 11408989&lt;!--&lt;/ref&gt;--&gt;
*&lt;!--&lt;ref name=&quot;Kim&quot;&gt;--&gt;Kim AH, Kerchner GA, and Choi DW.  Blocking Excitotoxicity.  Chapter 1 in ''CNS Neuroproteciton''.  Marcoux FW and Choi DW, editors.  Springer, New York. pp. 3 - 36 (2002).&lt;!--&lt;/ref&gt;--&gt;

== Voir aussi ==
* [[Neurotoxicité]]
* [[Récepteur du glutamate]]

{{Portail|médecine|Biologie cellulaire et moléculaire}}

[[Catégorie:Neurotraumatisme]]
[[Catégorie:Biochimie]]

[[en:Excitotoxicity]]
[[es:Excitotoxicidad]]
[[pl:Ekscytotoksyczność]]
[[sv:Excitotoxicitet]]</text>
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