Facteur de nécrose tumorale 1321755 30543448 2008-06-11T18:26:26Z Davgrps 334096 /* Structure */ typographie - orthographe {{voir homonymes|TNF}} En [[médecine]], le '''tumor necrosis factor alpha''' (TNF), ou facteur nécrosant des tumeurs ('''TNFα''', '''cachexine''' ou '''cachectine''') est une importante [[cytokine]] impliquée dans l'[[inflammation]] systémique et dans la [[réaction de phase aiguë]]. == Histoire et nomenclature == Le TNFα a été isolé en 1975 par Carswell ''et al'' sous forme d'un facteur soluble libéré par les cellules de l'hôte ayant provoqué la nécrose d'une tumeur transplantée, la "sarcome Meth A". Bien que le TNFα ne provoque pas la nécrose de certaines tumeurs, il peut stimuler la croissance d'autres. Dans ce sens, son nom est quelque peu abusif. == Structure == Le TNFα fait partie d'un groupe de plusieurs [[cytokine]]s qui stimulent toutes la [[phase de réaction aiguë]]. C'est une [[glycoprotéine]] de 185 [[acide aminé|acides aminés]], obtenue par clivage d'un précurseur de 212 acides aminés se trouvant à la surface de [[macrophage]]s ou de [[fibroblaste]]s. Certaines cellules sécrètent des isoformes plus ou moins longs. Génétiquement, le TNF provient du [[chromosome]] 7p21 chez les humains. La structure globale du TNFα est décrite comme un sandwich formé de deux feuillets beta antiparallèles, eux-mêmes constitués de 8 brins antiparallèles. Des ponts disulfure lient les monomères afin de stabiliser la structure, mais ils ne sont pas nécessaires à l’activité biologique. L'extrémité C-terminale est à l'intérieur du sandwich alors que l'autre (N-terminale) est libre à l'extérieur. On dénombre donc deux formes de TNF-α : une soluble et une liée à la membrane. Ces deux formes sont actives mais ont des affinités différentes pour les récepteurs de la TNF (TNFR-1 et TNFR-2). Il existe également des ''[[récepteur (biochimie)|récepteurs]]'' solubles, ou circulants, par opposition aux récepteurs membranaires des cellules. Ils ont un rôle de leurre (''decoy''), fixant le TNFα et l'empêchant ainsi de stimuler les récepteurs membranaires. == Physiologie == Le TNFα est libéré par les [[leucocyte]]s, l'[[endothélium]] et d'autres [[tissu (biologie)|tissus]] généralement en réponse à un dommage, par exemple une [[infection]]. Sa libération est stimulée par plusieurs autres médiateurs, comme l'[[interleukine]] 1 ou l'[[endotoxine]] [[bactérie]]nne . Il possède plusieurs actions sur divers organes et systèmes, généralement en coopérations avec les [[interleukine]]s 1 et 6 : * effets sur l'[[hypothalamus]] : ** stimulation de l'[[axe hypothalamo-hypophysaire]], via la libération de [[CRH (biologie)|corticotropin releasing hormone]] (CRH) ; ** suppression de l'[[appétit|appétence]], faim (d'où son nom de "cachexine" - la [[cachexie]] étant une perte de poids sévère lors de processus pathologiques) ; ** [[Fièvre|fièvre]] ; * sur le [[foie]] : stimulation de la [[phase de réponse aiguë]], conduisant à une augmentation de [[protéine C réactive |CRP]] et d'autres médiateurs ; * il attire très efficacement les polynucléaires neutrophiles, et les aide à adhérer à la paroi des cellules endothéliales, d'où elles sortiront par [[diapédèse]] ; * sur les macrophages : stimulation de la phagocytose, production d'[[IL-1]], d'oxydants et de lipides pro-inflammatoires, p.e la prostaglandine E2 (PGE2) ; * autres tissus : augmentation de la [[résistance à l'insuline]]. Une augmentation locale de la concentration en TNFα cause les signes cardinaux de l'inflammation : '''Rubor''' (rougeur, [[érythème]]), '''Calor''' (chaleur, due à la [[vasodilatation]]), '''Tumor''' (tuméfaction, [[œdème]]), '''Dolor''' (douleur), '''Functio laesa''' (atteinte de la fonction du membre ou de l'organe, signe plus inconstant). == Pharmacologie == L'[[inhibiteur du TNF|inhibition du TNFα]] par un [[anticorps monoclonal]], comme l'[[infliximab]] (Remicade®) ou l'[[adalimumab]] (Humira®), ou une protéine chimérisée avec le [[récepteur (biochimie)|récepteur]] soluble au TNF, comme l'[[etanercept]] (Enbrel®), fait partie de l'arsenal thérapeutique actuellement disponible dans de nombreuses [[maladie autoimmune|maladies autoimmunes]] comme la [[polyarthrite rhumatoïde]], la [[spondylarthrite ankylosante]], la [[maladie de Crohn]], la [[rectocolite hémorragique]] et le [[psoriasis]]. En inhibant le TNFα, ces drogues inhibent la réponse inflammatoire qui est la cause principale des manifestations cliniques de ces pathologies autoimmunes. Des essais cliniques quant à l'efficacité de ces drogues sur l'[[hidradenitis suppurativa]] (maladie de Verneuil) sont en cours. Un quatrième inhibiteur du TNF, le [[certolizumab pegol]], devrait être prochainement approuvé pour utilisation humaine. Ces traitements peuvent augmenter le risque de contracter la [[tuberculose]], ou la réactivation d'infections latentes. L'infliximab et l'adalimumab, ainsi que l'etanercept, ayant tous reçu l'approbation du FDA, stipulent l'existence de ces risques sur leur notice d'emploi, recommandant une évaluation du risque de tuberculose latente, le traitement devant être reporté après la trithérapie antituberculeuse le cas échéant. Le TNF, ou ses effets, peuvent également être inhibés par certains composés naturels, dont la [[curcumine]] (présente dans la [[curcuma]]) et les catéchines (présentes dans le [[thé vert]]). === Médicaments anti-TNF === * Thalidomide THALIDOMIDE : Diminution de la sécrétion de TNF (THALIDOMIDE) * Etanercept ENBREL (PR , psoriasis , SA) : Neutralisation du TNF par des récepteurs solubles * infliximab REMICADE (PR , Crohn , SA) adalimumab HUMIRA : Neutralisation du TNFa par des anticorps == Référence == * {{en}} Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, Green S, Fiore N, Williamson B. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. ''Proc Natl Acad Sci U S A'' 1975;72:3666-70. PMID 1103152. == Voir aussi == * [[Interleukine]]s * [[Cytokine]]s * [[Inhibiteur du TNF|Inhibiteurs du TNF]] == Lien externe == * {{OMIM|191160}} {{Portail médecine}} [[Catégorie:Cytokine]] [[de:Tumornekrosefaktor]] [[en:Tumor necrosis factor-alpha]] [[es:Factor de necrosis tumoral]] [[it:Fattore di necrosi tumorale]] [[nl:Tumor necrosis factor α]] [[pl:TNF-α]] [[pt:Fator de necrose tumoral-alfa]] [[sv:TNF-α]]