Hémochromatose génétique 117276 31515128 2008-07-12T10:13:12Z Sherbrooke 18624 Wik et grammaire. {{Maladie génétique|Nom de la maladie=Hémochromatose génétique |Autre nom=Hémochromatose de type 1 |MIM=[http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=235200 235200] |Transmission=[[Transmission autosomique récessive|Récessive]] |Gène=[[HFE(gène)|HFE]] |Monogénique=Oui |Empreinte=? |Chromosome=[[Chromosome 6 humain|6p21.3]] |Locus= |Mutation=Ponctuelle |Allèle=2 connus |Incidence=? |Prévalence=1 sur 200 à 400 |Pénétrance=Basse |Nombre=- |Anticipation=- |Maladie liée=- |Prénatal=Possible |Porteur=1/10 |Novo=Non |Article=[[Hémochromatose]] }} {{Infoboîte maladie||ICD10=E83.1}} L’'''hémochromatose génétique''' de type 1 ou hémochromatose classique , par mutation du gène HFE, est une [[maladie génétique]] caractérisée par une hyperabsorption du fer par l'intestin entraînant son accumulation dans l'organisme, préférentiellement au niveau de certains tissus et organes. C'est l'une des maladie génétiques les plus fréquentes dans les populations originaires d'Europe du Nord. Il existe d'autres formes d'hémochromatose primitives ou génétiques (types 2a, 2b, [[Hémochromatose par mutation TFR2|3[[]] et 4),]] en particulier des formes pouvant s'exprimer dès l'enfance (hémochromatoses dites juvéniles) mais qu'il s'agit de maladies rarissimes. L'hémochromatose dite secondaire est le plus souvent due à des transfusions répétées de globules rouges. ==Historique et Cause== La publication, dans le numéro d'Août 1996 de Nature Genetics, d'un article de la société de biotechnologie californienne Mercator décrivant un gène candidat pour l'hémochromatose [1] a remis sous les feux de l'actualité cette maladie héréditaire fréquente et souvent méconnue. Ses complications peuvent pourtant être aisément prévenues par un traitement simple et peu coûteux, les saignées. Bien que cet article laisse encore de très nombreuses questions sans réponse, il conduit à reconsidérer sous un jour différent les problèmes diagnostiques posés par cette maladie et, d'une façon plus générale, par les surcharges biologiques en fer ; il conduit également à revoir les stratégies utilisées pour le conseil génétique et celles qui ont été parfois envisagées pour le dépistage. L'hémochromatose génétique de type I est due à une mutation du [[gène]] '''''HFE''''' situé sur le [[locus]] p21.3 du [[chromosome]] 6. Ce gène HFE C282Y a donc été découvert aux [[États-Unis]] en [[1996]] par l' équipe du professeur J.N. [[Feder]]. Cette mutation principale, ''C282Y'' responsable de la plupart des cas d’ hémochromatose génétique en Europe (HFE C282Y) semble avoir été, à l'origine, comme un événement unique, et serait apparue il-y- a environ 4000/4500 ans soit vers [[-2000]] ans avant J.C. sur le chromosome transportant HLA-A3 et B7 d' un habitant [[Celte]] de l'Europe préhistorique. Elle est donc souvent décrite comme une mutation [[celtique]] dont on pense que l’ origine se situe dans la [[Préhistoire]], à l' époque du [[Néolithique]] , dans une population [[celte]] située autrefois en [[Europe centrale]] et dont la diffusion vers l'ouest et le nord de l’ Europe s’ est produite par les mouvements de population. Il a également été suggéré que les migrations des [[Vikings]] ont été, bien plus tard, durant le [[haut Moyen Âge]], au cours de "la période Viking " [[793]]-[[1066]], en grande partie responsable de la distribution de cette mutation [[néolithique]] durant leurs expéditions lointaines dans des contrées aussi diverses que les pays riverains de la [[Mer Méditerranée]], la [[Russie]] ou les pays traversés par les grands fleuves qu' ils ont parcouru, comme le [[Danube]]. Les premières estimations de l'âge de la mutation sont compatibles avec une ou l'autre de ces suggestions. Si on examine les éléments de preuves au sujet de la mutation HFE C282Y fréquence élargie impliquant les [[haplotype]]s HLA-A et-B allèles, la validité des calculs sur l’ époque de la mutation, l’ avantage sélectif et les vues actuelles sur l'importance des migrations de population et l'adoption-diffusion (changement culturel) durant la période de transition du [[néolithique]] en [[Europe]] et depuis lors. nous concluons que la mutation C282Y HFE a eu lieu sur le continent européen vers [[-2000]]/[[-2500]]ans avant [[Jésus-Christ]].La période [[néolithique]] en Europe a marqué le passage de l'économie de chasseurs-cueilleurs du [[Mésolithique]] dont l’ alimentation était riche en viande rouge à celle des agriculteurs du néolithique dont l'alimentation constituée principalement de semences de céréales avait un fer réduit. Ce changement de régime alimentaire a probablement provoqué une augmentation de l'incidence de l'anémie ferriprive, en particulier chez les femmes en âge de procréer. L’ hypothèse la plus probable est que l'hémochromatose héréditaire et en particulier celle du cadre HFE mutation du gène C282Y représentent une adaptation à la diminution du fer générée par l’ alimentation à base de céréales du néolithique. Les deux homozygotes et hétérozygotes porteurs de la mutation C282Y HFE ont augmenté les réserves de fer et possédait donc une adaptation avantageuse dans les conditions de vie agraires du néolithique.Une estimation de l’ époque et du lieu d’ origine de la mutation C282Y HFE qui a conclu à la situer au début du Néolithique en [[Europe du Nord]] est donc compatible avec cette hypothèse. Il est donc vraisemblable que cette mutation C282Y ait été sélectionnée au cours de l'évolution car sa présence réduisait la fréquence de la carence en fer, fréquente à ces époques, et augmentait ainsi la fécondité des femmes hétérozygotes. Ceci explique sa prévalence élevée dans certains pays ou régions ([[Irlande]], Nord du [[Royaume Uni]], [[Scandinavie]], [[Bretagne]],...). On estime que pour l'ensemble de la population de la [[Scandinavie]], la prévalence des sujets homozygotes est de 5 pour 1000. Les patients ayant la mutation à l'état homozygote (les 2 copies du gène sont mutées) ont une hémochromatose dans sa forme classique. Les patients hétérozygotes (1 seule copie du gène muté) n'ont pas de signe clinique mais peuvent transmettre la mutation à leur descendance. Une deuxième mutation, ''H63D'', est également connue et a une distribution géographique plus large. Les sujets [[homozygote]]s pour cette mutation, ou les sujets [[hétérozygote]]s composites (1 copie du gène avec la mutation C282Y, l'autre copie avec la mutation H63D) n'ont en général pas de surcharge en fer aussi sévère sauf s'il existe des facteurs associés, [[alcoolisme]] en particulier. La protéine HFE fait partie des molécules HLA de classe I non classiques. Son rôle exact dans le métabolisme du [[fer]] n'est pas encore totalement compris. L'absence d'une [[protéine]] HFE fonctionnelle conduirait à un défaut de régulation de l'expression de certaines protéines impliquées dans le transport du fer ; tout se passerait comme si l'organisme concluait, à tort, à une carence en fer et tachait d'augmenter au maximum l'absorption digestive de celui ci. L'hémochromatose héréditaire mutation 845A (C282Y) dans le gène HFE a été décrite récemment, C282Y et les fréquences ont été signalées pour diverses populations mondiales. L'objectif d’ une récente étude était de déterminer les fréquences de l'allèle Y de la mutation C282Y pour cinq populations françaises . La valeur plus élevée (= 5,6%) a été obtenue pour les [[Bretons]], conformément à l'hypothèse indiquant une origine celtique de l'hémochromatose héréditaire de mutation. ==Description== Les manifestations cliniques sont tardives, au delà de 40 ans. Elle sont en effet liées au retentissement de la surcharge en fer sur certains tissus et organes et cette surcharge ne se met en place que lentement. Du fait des pertes menstruelles (règles) et des grossesses qui font perdre beaucoup de fer, la maladie s'exprime plus tardivement et moins sévèrement chez les femmes que chez les hommes. Les principales manifestations cliniques sont : * une fatigue ([[asthénie]]) inexpliquée ; * troubles de la [[libido]] et ennuis sexuels ; * un aspect « bronzé » qui est en fait une mélanodermie (coloration grise de la peau) ; * des douleurs articulaires (signe de la [[poignée de main]] en particulier) révélant des arthrites ; * une atteinte hépatique : simple élévation des transaminases, augmentation de volume du foie ([[hépatomégalie]]), cirrhose, carcinome hépato-cellulaire ; * une atteinte cardiaque (insuffisance ventriculaire gauche, troubles du rythme) ; * des atteintes endocriniennes : diabète, hypogonadisme hypoganodotrophique (pouvant être responsable d'une impuissance chez l'homme) et hypothyroïdie. L'ensemble de ces manifestations ne s'observe qu'en cas de ferritine très élevée et sont réversibles sous traitement. Seules les atteintes articulaires peuvent parfois s'aggraver malgré les saignées. En raison des atteintes au foie et des risques accrus de cirrhose, cette maladie est prise en charge par les services [[Gastro-entérologie| Hépato-Gastro-Entérologie]]. ==Diagnostic == ===Clinique=== L'association des symptômes, quand ils sont tous présent est en soi évocatrice d'hémochromatose mais le diagnostic n'est pas toujours facile à évoquer cliniquement chez les sujets jeunes. La mélanodermie, discrète au début, est par exemple souvent interprétée comme une coloration normale de la peau par le patient compte tenu de son caractère ancien. D'autres symptômes (asthénie, douleurs articulaires) sont à la fois fréquents dans la population générale et non spécifiques.<br /> Souvent ce sont en fait les anomalies biologiques qui feront évoquer le diagnostic. ===Biologique=== Certaines anomalies non spécifiques, élévation des transaminases hépatiques en particulier, peuvent faire évoquer ce diagnostic. L'étude du bilan martial va confirmer la surcharge en fer : augmentation de la concentration du fer sérique (dépassant 30 µmol/l) et du coefficient de saturation de la [[transferrine]] (supérieur à {{unité|45|%}} pouvant atteindre 80 à {{unité|100|%}}). La [[ferritine]] plasmatique est augmentée proportionnellement à l'intensité de la surcharge en fer de l'organisme. Le risque de survenue des complications viscérales est corrélé à l'importance du taux de ferritine. ===Imagerie=== L'[[Imagerie par résonance magnétique]] permet, d'une part, d'évaluer plus précisément la surcharge en fer des organes (notamment du foie) de façon moins invasive que la [[biopsie]]. D'autre part, une surveillance de pathologies secondaires à l'hémochromatose : [[hépatomégalie]], [[cirrhose]], [[carcinome hépatocellulaire]] et [[splénomégalie]]. ===Différentiel=== Avec les autres types d'hémochromatose : {| class="wikitable"<noinclude></noinclude> ! Nom habituel ! Autres noms ! Fréquence ! Transmission ! Pénétrance ! [[Gène]] ! [[Chromosome]] ! Protèine en cause ! [[OMIM]] |----- | [[Hémochromatose génétique]] | Hémochromatose de type 1 ou classique | 1 sur 300 | [[Transmission autosomique récessive|Récessive]] | Basse | [[HFE(gène)|HFE]] | [[Chromosome 6 humain|6p21.3]] | HLA de classe I non classique | [http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=235200 235200] |-{{ligne grise}} | [[Hémochromatose juvénile]] | Hémochromatose de type 2A | Rare | [[Transmission autosomique récessive|Récessive]] | | [[HJV (gène)|HJV]] | [[Chromosome 1 humain|1q21]] | Hémojuveline | [http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=602390 602390] |----- | [[Hémochromatose juvénile]] | Hémochromatose de type 2B | Rare | [[Transmission autosomique récessive|Récessive]] | | [[HAMP (gène)|HAMP]] | [[Chromosome 19 humain|19q13]] | Hepcidine | [http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=606464 606464] |-{{ligne grise}} | [[Hémochromatose par mutation TFR2]] | Hémochromatose type 3 | Très rare (moins de 20 cas connus) | [[Transmission autosomique récessive|Récessive]] | 100 % | [[TFR2 (gène)|TFR2]] | [[Chromosome 7 humain|7q22]] | Récepteur de la transferrine 2 | [http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=604250 604250] |----- | [[Hémochromatose type 4]] | Hémochromatose à transmission dominante | Très rare | [[Transmission autosomique dominante|Dominante]] | | [[SLC40A1(gène)|SLC40A1]] | [[Chromosome 2 humain|2q32]] | Ferroportine | [http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=606069 606069] |} ===Génétique=== Le diagnostic génétique est facile. Il se fait à partir d'un simple prélèvement sanguin. Les mutations C282Y et H63D sont recherchées directement par des techniques de biologie moléculaire et cet examen se fait maintenant en routine dans de nombreux laboratoires. ==Évolution== La plupart des sujets homozygotes pour la mutation ''C282Y'' ne présentent aucun signe clinique et n'évolueront pas vers la maladie en particulier si est mis en place, en cas de surcharge en fer significative, un programme de saignée. La meilleure connaissance actuelle de la maladie et la facilité du diagnostic moléculaire peuvent laisser espérer que les formes cliniques « historiques » (insuffisance cardiaque, hépatocarcinome, etc.) ne seront plus observées. ==Diagnostic différentiel== En dehors des causes secondaires, de diagnostic évident, il faudra, en l'absence de mutation du gène HFE, rechercher les mutations des autres gènes impliqués dans les hémochromatoses génétiques. Une mutation du gène HFE peut venir aggraver une hémochromatose secondaire : accumulation du fer plus rapide, par exemple, chez un patient par ailleurs régulièrement transfusé. ==Traitement== L'efficacité des traitements est grandement majorée par la découverte précoce de la maladie. Mis en place avant les symptômes graves, ils retardent voire empêchent leurs apparitions. Malheureusement une fois les symptômes hépatiques et rhumatismaux apparus, celui-ci ne pourra plus influer sur leur guérison. Ils devront être pris en charge par d'autres traitements spécifiques des symptômes. '''Le traitement principal''' est représenté par des saignées ([[phlébotomie]]) qui reste, à l'heure actuelle, le seul traitement véritablement efficace : On distingue ''un traitement d'attaque'' : saignées toutes les semaines ou tous les 15 jours jusqu'a normalisation du bilan martial.<br/> Puis ''un traitement d'entretien'' : saignées régulières dont la périodicité sera adaptée à l'importance de la surcharge en fer. Le volume des saignées correspond habituellement à celui d'un don du sang (250 à 400 ml).<br/> Le but est la normalisation de la ferritinémie et de la saturation de la transferrine afin d'éviter l'évolution vers les complications viscérales. Certains conseillent le maintien d'un taux bas de ferritine (inférieur à 20 μg/l). On note que les valeurs basses conseillées sont revues à la hausse depuis 2 ans (entre 2004 et 2006). '''Les traitements secondaires''' ont une efficacité modérée mais représentent un complément ou une alternative en cas de mauvaise tolérance des saignées par le patient ([[anémie]], mauvais capital veineux... ) : Il consiste en l'absorption de [[chélateur]] du fer : La [[desferrioxamine]]<ref>[http://www.biam2.org/www/Sub2907.html biam2.org, « Desferrioxamine mésilate »]</ref> par injection sous-cutané. Cependant des précautions doivent être prises avant la prescription. Notamment : l'absence de grossesse et l'activité rénale par une surveillance de la [[créatine]]. Il existe aussi des techniques basées sur l'[[érythraphérèse]] cependant l'appareillage nécessaire est très coûteux et peu d'établissement en dispose pour ce type de traitement. '''Les traitements du futur''' : Des travaux de recherche<ref>[http://www.futura-sciences.com/fr/comprendre/dossiers/doc/t/medecine-1/d/hepcidine-le-metabolisme-du-fer-et-ses-maladies_250/c3/221/p1/ Hepcidine - Le métabolisme du fer et ses maladies]</ref> ont, en [[2001]], mis en évidence une [[hormone]] [[peptide|peptidique]], sécrétée par le [[foie]], qui inhibe l'absorption du fer alimentaire et son recyclage dans l'organisme en agissant sur les complexes [[ferroportine]]s présents sur les [[entérocyte]]s et les [[macrophage]]s : L'[[hepcidine]]. La sécrétion de celle-ci est souvent altérée chez les patients atteint d'hémochromatose héréditaire. Les tentatives de synthèse artificielle de l'hepcidine ont pour le moment échouées car la molécule (un peptide de 25 [[acide aminé|acides aminés]]) présente quatre ponts disulfure qui mettent en échecs la plupart des techniques de synthèse en laboratoire. Certains symptômes de la maladie se traduisent par des douleurs rhumatismales et abdominales, celle-ci peuvent être traitées par des [[antalgique]]s et [[anti-inflammatoire]]s. Cependant, au vue des atteintes hépatiques potentielles ou avérées il est particulièrement important d'éviter les antalgiques hépato-toxique (tel que le [[paracétamol]]) et les [[glucocorticoïde]]s. ==Mode de transmission== La transmission est de type autosomique récessive : cela signifie que pour être malade il faut que les deux copies du gène HFE portent une mutation (on parle alors de sujet homozygote pour la mutation). La fréquence des hétérozygotes dans certaines régions d'Europe de l'Ouest explique la concentration des patients dans ces régions. Si les deux parents sont hétérozygotes, il y aura, statistiquement, un enfant sur quatre atteint. ==Conseil génétique == ===Famille d’un patient=== Quand une hémochromatose est diagnostiquée chez un patient il est légitime de proposer un bilan chez les apparentés au premier degrè (parents, frères, sœurs, et enfants du patient) ; ce dépistage pourra ensuite, selon ces premiers résultats, être étendu à d'autres membres de la famille. Le dépistage peut se faire par étude du bilan martial mais seul le diagnostic moléculaire peut exclure la présence d'une mutation à l'état homozygote ou hétérozygote. ===Dépistage prénatal=== Compte tenu de la bénignité de la maladie quand elle est prise en charge, un diagnostic prénatal (jamais dénué de risque) n'est pas justifié. ==Sources== * {{fr}} [http://www.orpha.net/ Site en français de renseignement sur les maladies rares et les médicaments orphelins] * {{en}} Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:235200[http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=235200] * {{en}} GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 [http://www.genetests.org/query?dz=hemochromatosis] * {{en}}[http://www.annals.org/cgi/content/abstract/145/3/209 ''Screening for Hereditary Hemochromatosis: A Systematic Review for the U.S. Preventive Services Task Force '', E Whitlock, B Garlitz, E Harris, T Beil, P Smith, Ann Inter Med, 2006;145;3;209-223] ===Références=== 1. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nature Genetics 1996 ; 13 : 399-408. 2. Saddi R, Feingold J. Idiopathic haemochromatosis. An autosomal recessive disease. Clin Genet 1974 ; 5 : 234-41. 3. Simon M, Bourel M, Genetet B, Fauchet R. Idiopathic haemochromatosis. Demonstration of recessive inheritance and early detection by family HLA typing. N Engl J Med 1977 ; 297 : 1017-21. 4. Simon M, Pawlotsky Y, Bourel M, Fauchet R, Genetet B. Hémochromatose idiopathique : maladie associée à l'antigène tissulaire HLA-A3. Nouv Press Med 1975 ; 4 : 1432. 5. Simon M, Le Mignon L, Fauchet R, Yaouanq J, David V, Edan G, et al. A study of 609 haplotypes marking for the hemochromatosis gene : (1) mapping of the gene near the HLA-A locus and characters required to define a heterozygous population and (2) hypothesis concerning the underlying cause of hemochromatosis-HLA association. Amer J Hum Genet 1987 ; 41 : 89-105. 6. Jazwinska EC, Lee SC, Webb SI, Halliday JW, Powell LW. Localization of the hemochromatosis gene close to D6S105. Amer J Hum Genet 1993 ; 53 : 347-52. 7. Gandon G, Jouanolle AM, Chauvel B, Mauvieux-Lelaure V, Le Treut A, Feingold J, et al. Linkage disequilibrium and extended haplotypes in the HLA-A - D6S105 region : implications for mapping the haemochromatosis gene (HFE). Hum Genet 1996 ; 97 : 103-13. 8. Jouanolle AM, Gandon G, Jézéquel P, Blayau M, Campion ML, Yaouanq J, et al. Haemochromatosis and HLA-H. Nature Genetics 1996 ; 14 : 251-2. 9. De Sousa M, Reimao R, Lacerda R, Hugo P, Kaufmann SHE, Porto G. Iron overload in beta2 microglobulin deficient mice. Immunol Lett 1994 ; 39 : 105-11. 10. Rothenberg BE, Voland YR. beta2 knock out mice develop parenchymal iron overload : a putative role for class I genes of the major histocompatibility complex in iron metabolism. Proc Natl Acad Sci USA 1996 ; 93 : 1529-34. 11. Vernet M, Poggi B, Bienvenu F, Carlier MC, Chapuis-Cellier C, Fleuret C. Incidence de la standardisation du dosage de la transferrine sérique par le CRM 470 sur le coefficient de saturation en fer de la transferrine. Ann Biol Clin 1996 ; 54 : 171-5. 12. Guillemin C, Revenant MC, Vernet M, Dezier JF, Charlier C, Paris M, Pressac M. La ferritine érythrocytaire. Ann Biol Clin 1993 ; 51 : 605-9. 13. Gandon Y, Guyader D, Heautot JF, Reda MI, Yaouanq J, Buhe T, et al. Hemochromatosis : diagnosis and quantification of liver iron with gradient-echo MR imaging. Radiology 1994 ; 193 : 533-8. === Voir aussi === * [[Teneur en fer dans les aliments]] * [[Hémochromatose par mutation TFR2]] ===Liens externes=== * [http://www.hemochromatose.fr/ Association Hemochromatose France] {{portail médecine}} [[Catégorie:Maladie métabolique congénitale|Hemochromatose]] [[Catégorie:Maladie génétique du métabolisme des métaux|Hemochromatose]] [[Catégorie:Maladie génétique en hématologie|Hemochromatose]] [[bn:লৌহ সঞ্চয় ব্যাধি]] [[de:Hämochromatose]] [[en:Haemochromatosis]] [[eo:Ŝablono:TabelKapoLaŭĈarta]] [[es:Hemocromatosis]] [[fi:Hemokromatoosi]] [[he:המוכרומטוזיס]] [[it:Emocromatosi ereditaria]] [[nl:Hemochromatose]] [[no:Hemokromatose]] [[pl:Hemochromatoza]] [[pt:Hemocromatose]] [[sv:Hemokromatos]]