Immunosuppresseur
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2008-06-22T10:22:08Z
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{{Projet:Traduction/Immunosuppresseur}}
:''Pour une liste d'immunosuppresseurs, voir la page [[rejet de greffe]]''.
On appelle '''immunosuppresseurs''' des [[médicament]]s utilisés dans le [[immunosuppression|traitement immunosuppresseur]] pour inhiber ou prévenir l'activité du [[système immunitaire]]. On les utilise :
* pour prévenir le [[rejet de greffe]] [[transplantation d'organe|d'organes et de transplantés]] (par exemple [[moelle osseuse]], [[cœur]], [[rein]], [[foie]])
* pour traiter les [[maladie auto-immune|maladies auto-immunes]] ou les maladies susceptibles d'être d'origine auto-immune (par exemple [[arthrite rhumatoïde]], [[myasthénie grave]], [[lupus érythémateux disséminé]], [[colite ulcérante]]).
<!--These drugs are not without [[Adverse effect (medicine)|side effects]] and risks. Because the majority of them act non-selectively, the immune system is not able to resist successfully to the [[infection]]s and the spread of [[cancer#molecular biology|malignant cells]]. There are also other side effects, like [[arterial hypertension|hypertension]], [[dyslipidemia]], [[hyperglycemia]], [[peptic ulcer]]s, liver and kidney damage. The immunosuppressive drugs also interact with other medicines and affect their [[metabolism]] and action.-->
Les immunosuppresseurs se répartissent en cinq groupes :
* [[#Glucocorticoïdes|glucocorticoïdes]]
* [[#Cytostatiques|cytostatiques]]
* [[#Anticorps|anticorps]]
* [[#Médicaments agissant sur les immunophilines|médicaments agissant sur les immunophilines]]
* [[#Autres médicaments|autres]]
==Glucocorticoïdes==
:''Article principal : [[Glucocorticoïde]]s.''
<!--Endogenous [[glucocorticoid]]s are essential [[hormone]]s the lack of which is not compatible with life. Their main effects are the maintenance of the appropriate level of [[glucose]] in the [[blood]], the maintenance of [[blood pressure]] and the prevention of excessive immune response.
Pharmacological or supraphysiological dosages are used in the treatment of [[inflammation|inflammatory]] and [[allergy|allergic]] disorders. They are also used as posttransplantory immunosuppressants to suppress the [[transplant rejection|acute transplant rejection]] by the receiver and also the transplant's immune response to the receiver's [[antigen]]s. However, they are not without side effects: the gain of body mass, development or aggravation of [[Diabetes mellitus|diabetes]], arterial hypertension and steroid induced [[osteoporosis]]. Therefore nowadays much research is focused into production of new glucocorticoid remedies acting as selective immunosuppressive drugs.-->
===Mécanisme d'action===
Les glucocoticoïdes se fixent aux récepteurs cytosoliques à glucocorticoïdes. Ce type de [[Récepteur des glucocorticoïdes|récepteur]] est activé par la fixation du [[Ligand (biologie)|ligand]]. Après que l'hormone se fixe à son récepteur correspondant, le complexe récepteur-ligand néoformé se déplace dans le [[noyau cellulaire]] où ils se fixent à de nombreux éléments de réponse aux glucocorticoïdes dans la région du [[Séquence promoteur|promoteur]] des gènes-cibles. Le récepteur, ainsi fixé à la molécule d'[[Acide désoxyribonucléique|ADN]] interagit avec les facteurs de transcription basiques, provoquant une augmentation de l'expression génique de gènes-cibles spécifiques. Ce processus est appelé '''[[transactivation]]''' et conditionne la plupart des effets secondaires métaboliques et cardiovasculaires des glucocorticoïdes.
Le mécanisme opposé est appelé '''[[transrépression]]'''. Le récepteur hormonal activé interagit avec des facteurs de transcription spécifiques et prévient la [[Transcription (biologie)|transcription]] des gènes-cibles. Les glucocorticoïdes sont capables d'empêcher la transcription des tous les gènes immuns, incluant celui codant IL-2.
Les glucocorticoïdes ordinaires ne font pas le ''distingo'' entre la transactivation et la transrépression, et influencent à la fois les gènes immuns "voulus" et ceux "non voulus" régulant les fonctions métaboliques et cardiovasculaires. Actuellement, les efforts de recherche visent à découvrir des glucocorticoïdes agissant sélectivement qui seraient capables de ne réprimer que le système immunitaire.
<!--Glucocorticoids bind to the cytosolic [[glucocorticoid receptor]]. This type of [[receptor (biochemistry)|receptor]]s gets activated upon [[Ligand (biologie)|ligand]] binding. After a hormone binds to the corresponding receptor, the newly formed [[Complex (chemistry)#Receptor-ligand complexes|receptor-ligand complex]] translocates itself into the [[cell nucleus]], where it binds to many [[glucocorticoid response elements]] (GRE) in the [[promoter]] region of the target [[gene]]s. The [[DNA]] bound receptor then interacts with basic [[transcription factor]]s, causing the increase in [[gene expression|expression]] of specific target genes. This process is called '''[[transactivation]]''' and mediates most of the main metabolic and [[cardiovascular]] side effects of glucocorticoids.
The opposite mechanism is called '''[[transrepression]]'''. The activated [[hormone receptor]] interacts with specific transcription factors and prevents the [[transcription (genetics)|transcription]] of targeted genes. Glucocorticoids are able to prevent the transcription of any of [[immune genes]], including the [[IL-2]] gene.
The ordinary glucocorticoids do not distinguish among transactivation and transrepression and influence both the "wanted" immune and "unwanted" genes regulating the metabolic and cardiovascular functions. Currently, intensive research is aimed at discovering selectively acting glucocorticoids that will be able to repress only the immune system.-->
===Effet immunosuppresseur===
Les glucocoticoïdes '''diminuent l'immunité cellulaire'''. Ils agissent par [[Inhibiteur (biochimie)|inhibition]] de gènes codant les [[cytokine]]s suivantes: [[IL-1]], [[IL-2]], [[IL-3]], [[IL-4]], [[IL-5]], [[IL-6]], [[IL-8]] et TNF-γ. Une production diminuée de [[cytokine]]s a pour conséquence la réduction de la prolifération des lymphocytes T. Ceci diminue leur activité et l'[[expansion clonale]] des cellules CD4<sup>+</sup> (lymphocytes T-helper). En ce sens, IL-2 est particulièrement importante.
Les glucocorticoïdes '''diminuent également l'immunité humorale'''. Comme les lymphocytes T, les lymphocytes B expriment également de plus faibles quantités d'IL-2 et de récepteurs à IL-2. L'expansion clonale des lymphocytes B est réduite et en conséquence la synthèse d'immunoglobulines est diminuée.
<!--Glucocorticoids '''diminish the cell immunity'''. They act by [[inhibitor|inhibiting]] genes that code the following cytokines: [[IL-1]], [[IL-2]], [[IL-3]], [[IL-4]], [[IL-5]], [[IL-6]], [[IL-8]] and TNF-γ. Smaller production of [[cytokine]]s causes reduced proliferation of [[T lymphocyte]]s. This diminishes their effect and [[clone expansion]] of CD4<sup>+</sup> cells (T-helper lymphocytes). Hereby, especially the IL-2 is important.
Glucocorticoids also '''diminish the humoral immunity'''. Like T lymphocytes, [[B lymphocyte]]s also express smaller amounts of IL-2 and of [[IL-2 receptor]]s. The B lymphocyte clone expansion is reduced and consequently, the synthesis of [[immunoglobulin]]s is diminished.-->
===Effets anti-inflammatoires===
Les glucocorticoïdes influencent tous les types de réactions inflammatoires, quelle que soit leur cause. Ils induisent la synthèse de [[lipocortine-1]] (également appelée anexine-1) qui se fixe aux membranes phospholipidiques et prévient l'activité de la [[phospholipase A2]], puisque l'[[enzyme]] n'est pas capable d'entrer en contact avec son [[substrat]], l'[[acide arachidonique]].
La phospolipase A2 est impliquée dans la première étape de la production de plusieurs [[éicosanoïde]]s. L'expression des gènes codant la [[cyclo-oxygénase]] (aussi bien COX-1 que COX-2) est également diminuée. Cette enzyme catalyse des réactions métaboliques suivantes dans la production des médiateurs inflammatoires [[prostaglandine]]es et [[thromboxane]]s.
Les glucocorticoïdes stimulent également la libération de lipocortine-1 dans l'espace extra-cellulaire, où elle se lie aux récepteurs membranes des [[leucocyte]]s et inhibe différents phénomènes inflammatoires: l'adhésion épithéliale, l'emmigration [???], le [[chémotactisme]], la [[phagocytose]], le ''respiratory burst'' (relargage de radicaux libres), la libération d'enzymes lysosomales, de substances chémotactiques, de l'activateur [[plasminogène]] et la libération de différents autres médiateurs inflammatoires par les [[neutrophiles]], les [[macrophage]]s et les [[mastocyte]]s.
Par ce mécanisme, les glucocorticoïdes apaisent avec succès tout signe d'inflammation, cependant ils ne peuvent prévenir une infection. Ils inhibent également les phénomènes de réparation tissulaire.
<!--Glucocorticoids influence all types of inflammatory reactions no matter what causes them. They induct the synthesis of [[lipocortin-1]] (also called annexin-1) that binds to [[lipid bilayer|phospholipid membrane]]s and prevents the activity of [[phospholipase A2]], as the [[enzyme]] is not able to come into contact with its [[substrate (biochemistry)|substrate]] [[arachidonic acid]]. Phospholipase A2 is involved in the first step of production of several [[eicosanoid]]s. The expression of genes coding for [[cyclooxygenase]] (both COX-1 and COX-2) is also diminished. This enzyme catalyses further metabolic reactions in the production of inflammatory mediators [[prostaglandin]]es and [[thromboxane]]s.
Glucocorticoids also stimulate the release of lipocortin-1 to the extracellular space, where it binds to [[leukocyte]] mebrane receptors and inhibits different inflammatory events: [[epithelium|epithelial]] [[cell adhesion|adhesion]], [[emmigration]], [[chemotaxis]], [[phagocytosis]], [[respiratory burst]], the release of [[lysosome]] enzymes, of chemotactic substances, of the activator [[plasminogen]] and the release of different other [[inflammatory mediator]]s from [[neutrophil granulocyte|neutrophils]], macrophages and [[mastocyte]]s.
By this mechanism, glucocorticoids successfully soothe all signs of inflammation, however they are not able to prevent an infection. They also inhibit later [[tissue reparation|reparative processes]].-->
===Médicaments à base de glucocorticoïdes===
Il existe de nombreux glucocorticoïdes actuellement utilisés: [[cortisol]], [[dexaméthasone]], [[hydrocortisone]], [[méthylprednisolone]] (Medrol(R)), [[prednisone]], [[prednisolone]] parmi d'autres. Ils diffèrent dans leur [[pharmacocinétique]] (facteur d'absorption, demi-vie, volume de distribution, clairance) et leur [[pharmacodynamie]] (par exemple la capacité d'activité minéralo-corticoïde: rétention de [[sodium]] (Na<sup>+</sup>) et d'[[eau]]. Parce qu'ils sont bien absorbés par l'[[intestin]], ils sont en premier lieu administrés ''per os'' (par voie orale), mais également par d'autres voies telle que l'application cutanée. Plus de 90% d'entre eux se lient à différentes [[protéines plamatiques]], cependant avec des spécificités de liaison différentes. Les glucocorticoïdes endogènes et certains corticoïdes synthétiques ont une haute affinité pour la protéine [[transcortine]] (également appelée CBG pour ''corticosteroid binding protein'', i.e. protéine de liaison aux corticoïdes), tandis que tous lient l'[[albumine]]. Dans le foie, ils sont rapidement métabolisés par conjugaison avec un [[sulfate]] ou une [[acide glucuronique]] et sont excrétés dans les urines.
<!--There are many different glucocorticoids currently used: [[cortisol]], [[dexamethasone]], [[hydrocortisone]], [[methylprednisolone]] (Medrol(R)), [[prednisone]], [[prednisolone]] and others. They differ in the [[pharmacokinetics]] (absorption factor, half-life, volume of distribution, clearance) and in [[pharmacodynamics]] (for example the capacity of [[mineralocorticoid]] activity: retention of [[sodium]] (Na+) and [[Water (molecule)|water]]; see also: [[Renal physiology#Maintaining body sodium and water balance|renal physiology]]). Because they absorb well through the [[intestine]]s, they are primarily administered ''per os'' (by [[mouth]]), but also by other ways like [[topical]]ly on [[skin]]. More than 90 per cent of them bind different [[plasma proteins]], however with a different binding specificity. Endogenous glucocorticoids and some synthetic corticoids have high affinity to the protein [[transcortin]] (also called CBG, corticosteroid binding protein), while all of them bind [[albumin]]. In the liver, they quickly metabolise by conjugatiion with a [[sulfate]] or [[glucuronic acid]] and are secreted in the [[urine]].-->
===Effets secondaires des glucocorticoïdes===
Les effets secondaires des glucocorticoïdes n'apparaissent seulement qu'après une thérapie anti-inflammatoire et immunosuppressive prolongée, et à hautes doses. Tous leurs effets métaboliques sont considérés comme étant secondaires (à l'exception de leur utilisation en tant que thérapie de substitution pour la dysfonction hypophysaire ou pour l'insuffisance surrénalienne):
* La réponse immunitaire à des infections ou des cellules cancéreuses est compromise.
* En raison de l'inhibition des fibroblastes, la réponse aux blessures est également moins efficace. Les fibroblastes synthétisent le [[collagène]] et des glycosaminoglycanes, tous deux impliqués dans la cicatrisation.
* Après une prise prolongée de glucocorticoïdes, le [[syndrome de Cushing]] (iatrogène) se développe.
* Inhibition de l'absorption de [[calcium]] (Ca<sub>2</sub><sup>+</sup>) par les intestins et stimulation de la sécrétion de (Ca<sub>2</sub><sup>+</sup>) par les reins cause l'[[ostéoporose]].
En effet, la diminution de la quantité de Ca<sub>2</sub><sup>+</sup> dans le sang active les [[ostéoclaste]]s et en même temps, l'activité des [[ostéoblaste]]s est inhibée. Par perte de la masse osseuse, les [[os]] deviennent fragiles.
* L'insuffisance surrénalienne due au rétrocontrôle (''feedback'') négatif après la thérapie est soudainement abolie.
* [[Hyperglycémie]].
* Effets minéro-corticoïdes à hautes doses de glucocorticoïdes, menant à l'hypertension et à des déséquilibres électrolytiques. Les excrétions de Na<sup>+</sup> et d'eau sont diminuées, tandis que la sécrétion de [[potassium]] (K<sup>+</sup>) est augmentée.
* Effet sur le [[système nerveux central]].
* L'activité [[protéolytique]] des glucocorticoïdes provoque l'atrophie musculaire, et inhibe la croissance chez l'enfant.
En conséquence de quoi il est d'importance majeure de n'utiliser que les doses effectives minimales de glucocorticoïdes et de terminer le traitement dès que cela est possible.
<!--The side effects of glucocorticoids appear only after a prolonged antiinflammatory and immunosuppressive therapy with high doses. All their metabolic effects are considered as side effects (except when being used in the [[substitutive therapy]] of the [[hypophyseal disfunction]] or of the [[adrenal insufficiency]]):
* The immune response to infections and cancer cells is compromised.
* Due to the inhibition of [[fibroblast]]s, the response to injuries is also less effective. Fibroblasts synthesise [[collagen]] and [[glycosaminoglycan]]s, both being involved in [[wound]] healing.
* After a prolonged application of glucocorticoids, the [[iatrogenic Cushing's syndrome]] develops.
* Inhibited absorption of [[calcium]] (Ca<sub>2</sub><sup>+</sup>) throguh the intestines and stimulated secretion of Ca<sub>2</sub><sup>+</sup> through the kidneys causes [[osteoporosis]]. Namely, the lower quantity of Ca<sub>2</sub><sup>+</sup> in the blood activates [[osteoclast]]s and at the same time, the osteoblastic activity is inhibited. By the loss of [[bone]] mass, the bones become fragile.
* Adrenal insufficiency due to the [[negative feedback]] after the therapy is suddenly abolished.
* [[Hyperglycemia]].
* Mineralocorticoid effects of high quantities of glucocorticoids, leading to hypertension and electrolyte disturbances. The excretions of Na<sup>+</sup> and water is diminished, while the secretion of [[potassium]] (K<sup>+</sup>) is increased.
* The effect on the [[central nervous system]].
* The [[proteolytic]] activity of glucocorticoids causes [[muscle wasting]] and inhibited growth in children.
Therefore it is of prime importance to only use minimal [[effective dose]]s of glucocorticoids and to finish the [[therapy]] as soon as possible.-->
==Cytostatiques==
Les cytostatiques sont des médicaments qui inhibent la division cellulaire en endommageant ou détruisant les cellules. Ils sont principalement utilisés dans le traitement des cancers. Cependant ils n'agissent pas uniquement sur les cellules cancéreuses mais aussi sur toutes les cellules à division rapide. C'est ce qui constitue les effets secondaires des chimiothérapies. Il est cependant intéressant de les utiliser car les cellules cancéreuses se divisent généralement plus rapidement que les cellules normales.
:''Article principal: [[Cytostatique]]s.''
<!--Cytostatics are drugs that inhibit [[cell division]] and therefore damage or destroy cells. They are especially used in [[cancer#treatment of cancer|cancer therapy]]. However, they act not only on cancer cells but also affect all other quickly dividing cells. This can most frequently be observed as the [[chemotherapy]]'s side effects. It is nonetheless reasonable to use them, due to the faster division of cancer cells compared to normal.-->
===Les cytostatiques et le système immunitaire===
Les lymphocytes B et T sont aussi des cellules à division rapide. Ils reconnaissent des antigènes spécifiques puis se multiplient rapidement pour assurer la production d'une quantité importante de clones pour la réponse immunitaire. Cela en fait des cibles des médicaments cytostatiques. C'est pour cela qu'on peut utiliser les médicaments cytostatiques lorsqu'il y a une réponse immunitaire inadaptée. Ces traitements sont utilisés à plus faible dose lorsqu'ils sont employés à visée immunosuppressive que dans le traitement des cancers. Leurs effets antiprolifératifs agissent sur les lymphocytes T et B conjointement.
<!--T-lymphocytes and B-lymphocytes divide quickly too. As they recognise a specific [[antigen]], they quickly proliferate to secure an adequate number of [[cloning|replica]]s for the immune response. However, this makes them a suitable target of cytostatics. Therefore, we can use cytostatics whenever the immune response is not wanted. Cytostatics are used in smaller doses as immunosuppresants than in the treatment of malign diseases. Their antiproliferative effect mostly includes both T-lymphocytes and B-lymphocytes.-->
===Classification des cytostatiques et principaux représentants de ce groupe===
<!--Based on the site of action, cytostatics are divided into four groups:
*[[alkylating agent]]s (e.g. [[cyclophosphamide]])
*[[antimetabolite]]s (e.g. [[methotrexate]], [[azathioprine]])
*[[cytotoxic antibiotic]]s
*inhibitors of the [[mitotic spindle]]-->
Due to their highest effectiveness, [[purine]] analogs are most frequently administered.-->
grâce à leur grande efficacité, les analogues de la purine sont utilisés le plus fréquemment.
====Agents alkylants====
Les principaux représentants de cette classe sont les moutardes (cyclophosphamide), les nitrosurées, les sels de platine (parmi d'autres). Leur effet cytostatique s'effectue par interaction directe avec l'ADN.
<br>La cyclophosphamide est certainement une des substances immunosuppressives les plus puissantes. Elle inhibe la réplication de l'ADN en faisant des liaisons covalentes entre les molécules. A doses faibles c'est un traitement très efficace dans le traitement du lupus érythémateux disséminé, des anémies hémolytiques autoimmunes, de la maladie de Wegener et pour d'autres maladies autoimmunes.
A fortes doses il y a un risque de pancytopénie et de cystite hémorragique.
<!--The main representatives are [[mustard gas|nitrogen mustards]] (cyclophosphamide), [[nitrosourea]]s, [[platinum]] compounds and others. They act cytostatically by affecting the DNA.
Cyclophosphamide is probably the most potent immunosuppressive substance. It inhibits [[DNA replication]] by making [[covalent bond]]s with the molecule. In small doses, it is very efficient in the therapy of systemic lupus erytematosus, autoimmune [[hemolysis#hemolytic anemia|hemolytic anemias]], [[Wegener's granulomatosis]] and other [[immune disease]]s. High doses cause [[pancytopenia]] and hemorrhagic [[cystitis]].-->
====Antimétabolites====
Ils sont représentés par les analogues de l'acide folique (méthotrexate), les analogues des purines (azathioprine, mercapyopurine), de la pyrimidine, et les inhibiteurs de la synthèse protéique. Ils agissent sur les acides nucléiques.
<!--The main representatives are [[folic acid]] analogues (methotrexate), purine analogues (azathioprine, [[mercaptopurine]]), [[pyrimidine]] analogues, [[protein byosynthesis|protein synthesis]] inhibitors. They affect all [[nucleic acid]]s.-->
=====Méthotrexate=====
<!--Methotrexate is a folic acid analogue. It binds [[dihydrofolate reductase]] and prevents synthesis of [[folic acid#biochemistry|tetrahydrofolate]]. This leads to inhibited synthesis of DNA, [[RNA]] and proteins (as tetrahydrofolate is involved in the synthesis of [[serine]] and [[methionine]]). It is used in the treatment of autoimmune diseases (for example rheumatoid arthritis) and in transplantations.-->
Le méthotrexate est un analogue de l'acide folique. (il agit en se liant a une enzyme -dihydrofolate reductase- et empeche la synthèse d'un dérivé de l'acide folique -le tetrahydrofolate-. Ceci empêche la synthèse d'ADN, d'ARN et donc la synthèse protéique, puisque l'acide folique est impliqué dans la synthèse de certains acides aminés -sérine et methionine-.)Il est utilisé dans le traitement des maladies autoimmunes (comme la polyarthrite rhumatoide ) et les transplantations d'organes.
=====Azathioprine=====
<!--Azathioprine is the main immunosuppressive cytotoxic substance. It is widely used in transplantations to control rejection reactions. It is nonenzymatically cleaved to 6-mercaptopurine that acts as a purine analogue and an inhibitor of DNA synthesis. By preventing the clonal expansion of lymphocytes in the induction phase of the immune response, it affects both the [[cell immunity|cell]] and the [[humoral immunity]]. It is also successful in the therapy of autoimmune diseases.-->
L'azathioprine est l'immunosuppresseur cytostatique (antiprolifératif) principal. Il est abondamment utilisé au décours des transplantations d'organe pour contrôler les réactions de rejet. Il agit en inhibant la synthèse d'ADN par antagoniqme avec les bases puriques. Il empêche la prolifération clonale des lymphocytes au moment de l'induction de la réponse immunitaire, et affecte ainsi toutes les [[cellules immunitaires]] et la [[réponse humorale]].
Il est aussi utilisé comme thérapeutique de certaines maladies auto-immunes.
====Antibiotiques cytotoxiques====
<!--Among these, [[dactinomycin]] is the most important. It is used in [[kidney transplantation]]s. Other cytotoxic antibiotics are [[anthracycline]]s, [[mitomycin C]], [[bleomycin]], [[mitramycin]]. All these substances act on DNA to mediate their effects.-->
====Autres cytostatiques====
<!--Mitotic spindle inhibitors ([[Periwinkle (plant)|vinca alkaloids]], for example [[vincristine]], [[vinblastine]]; [[podophyllin]]s) are used in the therapy of some autoimmune diseases. They repress the [[M phase]] of the [[cell cycle]]. Vincristine causes mitotic spindle depolimerization.-->
==Anticorps==
Les anticorps sont utilisés dans la prévention des rejets aigus, car ils procurent une immunosuppression rapide et profonde.
<!--[[Antibody|Antibodies]] are used as a quick and potent immunosuppression method to prevent the acute rejection reaction.-->
===Anticorps polyclonaux===
Les anticorps polyclonaux (immunoglobulines polyvalentes) sont obtenus par réaction de serum animal (lapin par ex) avec des lymphocytes ou cellules thymiques humaines. Les Ac anti lymphocytes et les Ac anti thymocytes sont utilisés. Ils font partie du traitement des réactions de rejet aigu cortico-résistantes et lors des greffes médullaires (pour mettre le patient en aplasie?)
Ils sont utilisés en complément des autres thérapeutiques immunosuppressives, pour réduire leur posologie et leur toxicité.
<!--Heterologous [[polyclonal antibody|polyclonal antibodies]] are obtained from the [[serum]] of different animals (e.g.[[rabbit]], [[horse]]) injected with patient's [[thymocyte]]s or lymphocytes. The antilymphocyte (ALG) and antithymocyte antigens (ATG) are being used. They are part of the steroid-resistant acute rejection reaction and grave [[aplastic anemia]] treatment. However, they are primarily added to other immunosuppressives to diminish their dosage and toxicity. They also allow transition to cyclosporine therapy. They are usually administered for five days intravenously in the appropriate quantity. Patient stays in the hospital for three weeks so the immune system recovers and there is no risk of [[serum sickness]] anymore.
Polyclonal antibodies inhibit T lymphocytes and cause their [[lysis]], which is both [[Complement system|complement]] mediated cytolysis and cell-mediated [[opsonization]] followed by removal of [[reticuloendothelial cell]]s from the [[circulatory system|circulation]] in the [[spleen]] and liver. In this way, polyclonal antibodies inhibit cell-mediated immmune reactions, including graft rejection, [[Hypersensitivity#Type IV - cell mediated hypersensitivity|delayed hypersensitivity]] (i.e. [[tuberculin skin reaction]]), and the [[graft-versus-host disease]] (GVHD), but influence [[thymus-dependent]] antibody production.
Currently ([[March 2005]]) there are two preparations available to the market: Atgam (R), obtained from the horse serum, and Thymoglobuline (R), obtained from the rabbit serum.
Polyclonal antibodies affect all lymphocytes and cause general immunosuppression possibly leading to [[post-transplant lymphoproliferative disorder]]s (PTLD) or serious infections, especially by [[cytomegalovirus]]. To prevent this, the therapy must obligatorily be performed in a hospital, where adequate isolation from infection is available.
Because of a high [[immunogenicity]] of polyclonal antibodies, almost all patients develop an acute reaction develop at first. It is characterized by [[fever]], [[rigor]] episodes and even [[anaphylaxis]]. Later during the treatment, some patients develop serum sickness or [[immune complex glomerulonephritis]]. Serum sickness arises seven to fourteen days after the therapy has begun. The patient suffers from fever, [[joint pain]] and [[erythema]] that can be soothed with the use of steroids and [[analgesic]]s. [[Urticaria]] (hives) can also be present. Patients also gradually develop a strong immune response against these drugs, so they stop to be effective. It is possible to diminish their toxicity by using highly purified [[serum fraction]]s and intravenous administration in the combination with other immunosuppressants, for example [[#drugs acting on immunophilins|calcineurin inhibitors]], cytostatics and cortisteroids. The most frequent combination is to simultaneously use antibodies and cyclosporine.-->
===Anticorps monoclonaux===
Les anticorps monoclonaux sont dirigés contre des antigènes spécifiques. Comme cela ils entrainent moins d'effets secondaires. Les plus intéressants sont Les anticorps dirigés contre le récepteur de L'IL-2 (CD 25) et la CD 3. Ils sont utilisés ans la prévention du rejet d'organes greffés, mais aussi pour détruire certaines sous populations lymphocytaires.
On attend de nouvelles molécules de ce type dans le futur.
<!--Monoclonal antibodies are directed towards exactly defined antigens. Therefore, they cause fewer side effects. Especially significant are the IL-2 receptor (CD25) and CD3 directed antibodies. They are used to prevent the rejection of transplanted organs, but also to track changes in the lymphocyte subpopulations. It is reasonable to expect similar new drugs in the future. -->
====Anticorps contre les récepteurs des cellules T====
<!--OKT3 (R) is presently the only approved anti-CD3 antibody. It is a mouse anti-CD3 monoclonal antibody of the IgG2a type that prevents T-cell activation and proliferation by binding the T-cell receptor complex present on all differentiated T cells. As such, it is one of the most potent immunosuppressive substances and is clinically used to control the steroid and/or polyclonal antibodies resistant acute rejection episodes. For acting more specifically than polyclonal antibodies, it is also used preventively in transplantations.
Presently, the OKT3's action mechanism is not yet sufficiently understood. It is known that the molecule binds TCR/CD3, the T-cell receptor complex. During the first few administrations, this binding non-specifically activates T cells, leading to a serious syndrome 30 to 60 minutes later. It is characterized by fever, myalgia, headache and artralgia. In some cases, it progresses to a life-threatening reaction of the cardiovascular system and the central nervous system needing a lengthy therapy. Past this period, CD3 (R) blocks the TCR - antigen binding and causes conformation change or the removal of the entire TCR3/CD3 from the T-cell surface. This lowers the number of T cells, perhaps by sensitising them for the uptake by the reticular epithelial cells. The cross-binding of CD3 molecules also activates an intracellular signal, causing the T cells' anergy or apoptosis, unless they receive another signal through a costimulatory molecule. CD3 antibodies also shift the balance from Th1 to Th2 cells.
Deciding whether to use OKT3(R) in the treatment, it is therefore necessary not only to consider its great effectiveness, but also its toxic side effects: the risk of excessive immunosuppression and the risk that the patient develops neutralizing antibodies against the drug, making it inefficacious. Although CD3(R) antibodies act more specifically than polyclonal antibodies, they lower the cell-mediated immunity significantly, predisposing the patient to opportunistic infections and malignancies.-->
====Anticorps contre les récepteurs IL-2====
<!--Interleukin-2 is an important immune system regulator necessary for the clone expansion and survival of activated lymphocytes T. Its effects are mediated by the trimer cell surface receptor IL-2a, consisting of the α, β and γ chains. The IL-2a (CD25, T-cell activation antigen, TAC) is expressed only by the already activated T lymphocytes. Therefore, it is of special significance to the selective immunosuppressive treatment and the research has been focused on the development of effective and safe anti-IL-2 antibodies. By the use of the recombinant gene technology, the mouse anti-Tac antibodies have been modified leading to the presentation of two himeric mouse/human anti-Tac antibodies in the year 1998: basiliximab (Simulect (R)) and daclizumab (Zenapax (R)). These drugs act by binding the IL-2a receptor's α chain, preventing the IL-2 induced clonal expansion of activated lymphocytes and shortening their survival. They are used in the profilaxis of the acute organ rejection after the bilateral kidney transplantation, both being similarly effective and with only few side effects.-->
==Médicaments agissant sur les immunophilines==
===Ciclosporine A===
La [[ciclosporine]] et le [[tacrolimus]] sont des inhibiteurs de la [[calcineurine]]. La ciclosporine est utilisée depuis 1984, c'est une des thérapies immunosuppressives les plus utilisées. (...)
Lorsque les lymphocytes T auxilliaires interagissent avec un antigène, la concentration intracellulaire de calcium augmente; ceci entraîne une activation de la calcineurine phosphatase intracellulaire. La calcineurine active differents facteurs de la transcription, qui servent à la transcription de l'IL-2 (interleukine 2). L'IL-2 a un role d'activation des lyphocytes T auxilliaires et entraîne la production d'autres cytokines. Il y a donc une activation des lymphocytes cytotoxiques et des lymphocytes NK.
Agir en amont de la production de l'IL-2 aurait un rôle sur l'importance de la réponse immune.
La ciclosporine peut s'administrer par os ou IV. Elle atteint le pic de concentration sérique trois à quatre heures après. La concentration tissulaire est quatre fois plus élevée que la concentration plasmatique. Dans les cellules elle interagit avec une protéine cytoplasmique de la famille des immunophillines, la cyclophilline. Ce complexe peut lier la calcineurine et l'inhiber. La ciclosporine est métabolisée par le foie et excrétée dans la bile, son temps de demi-vie est d'environ 24h.
La ciclosporine est indiquée dans le traitement des réactions de rejet aigu, mais en raison de sa néphotoxicité elle est de plus en plus remplacée par de nouveaux immunosuppresseurs. Les effets indésirables sont la nephrotoxicité (30 à 70% des patients) principalement par destruction des tubules proximaux; l'hypertension artérielle, les thromboses veineuses, des céphalées, des paresthésies , une hyperkaliémie et hyperuricémie.
<!--Together with [[tacrolimus]], [[cyclosporin]] is a calcineurin inhibitor. It has been in use since 1984 and is one of the most widely used immunosuppressive drugs. It is a fungal peptide, composed of 11 amino acids.
When T-helper cell's receptor interacts with an antigen, the intracellular concentration of calcium in the cell rises. This increase activates the cytoplasmic phosphatase calcineurin. Calcineurin activates different transcription factors that are important in the transcription of IL-2 genes. IL-2 activates T-helper lymphocytes and induces the production of other cytokines. This way, it directs the action of cytotoxic lymphocytes and NK cells. The amount of IL-2 being produced by the T-helper cells is believed to influence the extent of the immune response significantly.
Cyclosporin is administered ''per os'' or intravenously. It reaches its highest concentration three to four hours later. Its tissue concentrations are to four times higher than in the plasma. In the tissue, it binds to the cytosolic immunophilin, named cyclofilin. The complex then binds to calcineurin and inhibits it. Cyclosporin is metabolized in the liver and secreted to the bile; its half time is about 24 hours.
Cyclosporin is used in the treatment of acute rejection reactions, however because of its nephrotoxicity, it is substituted with newer immunosuppressants more and more. The nephrotoxicity affects 40 — 70% of patients. Especially the proximal tubules are destroyed. Other less frequent side effects are hypertension, venous thrombosis, tremor, headache, parestesias and hyperkalemia.-->
===Tacrolimus<!-- (Prograf(TM), FK506)-->===
<!--Tacrolimus is a fungal product (''Streptomyces tsukubaensis''). It is a macrolide lactone and acts by inhibiting calcineurin.
Tacrolimus is used particularly in the transplantation of kidney and liver. It can be administered ''per os'' or intravenously, and 99% of it degrades in the liver. Its half-life is approximately 12 hours. Tacrolimus binds an immunophilin, after which the complex binds to calcineurin and inhibits its phosphatase activity. In this way, it prevents the first phase of the T lymphocyte activation (passage of G0 into G1 phase).
Tacrolimus is more potent than cyclosporine and has less pronounced side effects. Among these, the most frequent are nephropathies, convulsions, tremor, hypertension, diabetes, hyperkalemia, insomnia, neuropathies and gout.-->
Le tacrolimus est également un inhibiteur de la calcineurine. Il est très utilisé en transplantation hépatique ou rénale. (...)
Son métabolisme est également hépatique.
Il a des effets plus puissants que la ciclosporine et également moins d'effets secondaires. Les plus fréquents d'entre eux sont la nephrotoxicité, L'hypertention artérielle, les convulsions, le diabète, la neurotoxicité.
===Sirolimus<!-- (Rapamune (Tm), Rapamicin)-->===
<!--Actinomycetes ''Streptomyces hygroscopicus'' produce it. Chemically it is a macrolide lactone.
Sirolimus is used as an immunosuppresant in the transplantation. Although it is a structural analogue of tacrolimus, it acts somewhat differently and has different side effects. It is administered solely ''per os'' in the form of tablets or a solution. It is metabolized in the liver by the CYP34A4 cytochrome, with the half time of about 62 hours. It is excreted particularly in feces, only 2% in urine.
Contrary to cyclosporine and tacrolimus that affect the first phase of the T lymphocyte activation, it affects the second one, namely the signal transduction and their clonal proliferation. It binds to the same receptor (immunophilin) as tacrolimus, however the produced complex does not inhibit calcineurin, but a special protein. Therefore, sirolimus acts synergistically with cyclosporine and, in combination with other immunosuppressants, has few side effects. Indirectly it inhibits several kinases and phosphatases of T lymphocytes and prevents the transmission of signal into their activity and the continuation of the cell cycle from G1 phase to S phase. Similarly, it prevents B cell differentiation in the plasma cells, which means a lower quantity of IgM, IgG and IgA antibodies is produced. It acts immunoregulatory.
Sirolimus' side effects are hyperlipidemia, leuko- and thrombocytopenia, anemia and hypokalemia. Its toxicity to the transplanted organ has not been proved, therefore it substitutes cyclosporin in kidney transplantations.-->
==Autres médicaments==
===Interférons===
:''Article principal :[[Interféron]]s.''
<!--Interferons (IFNs) are cell proteins of the cytokine class and important antiviral factors, but they are synthesized also in response to other stimuli. Three major groups of interferons are known: IFN-α (leukocytic), IFN-β (fibroblastic) and IFN-γ (immune). These differ in their physical, chemical and biological properties.
In a majority of cases, the production of interferons is induced by other cytokines, e.g. IL-1, IL-2, TNF and CSF. IFN-α and IFN-β are synthesized in many cell types - macrophages, fibroblasts, endothelial cells, osteoblasts and others. Their synthesis is mainly caused by the appearance of viruses in the body. IFN-γ is produced in antigen activated cells T in inflammatory and autoimmune conditions and has a central role in the immune response control.-->
====L'effet des interférons====
<!--All interferons have antiviral and antitumour effect and they cause fever. Beside this, IFN-β and IFN-γ have anti-inflammatory and immunosuppressive effects:
*IFN-γ is an inflammatory cytokine that by as yet unknown mechanism triggers apoptosis in lymphocytes
*IFN-β inhibits the progression of multiple sclerosis. By an as yet unknown mechanism, it inhibits the production of Th1 cytokines and the monocyte activation.
The production of IFN-γ during the infection is highly important to destroy foreign antigens and overcome the disease, however at the same time it can lead to autoimmune activity. Namely, IFN-γ has an exceptionally important immunoregulatory function.
When used in the systemic therapy, IFN-α and IFN-γ are mostly administered by an intramuscular injection. Interferons hardly traverse the placenta and the blood-brain barrier. Their metabolism and excretion take place mainly in the liver and kidneys.
The injection of interferons in the muscle, vein or under skin is generally well tolerated. The most frequent side effects are flu-like symptoms: raised body temperature, feeling ill, fatigue, headache, muscle pain, and convulsion. Erythema, pain and hardness on the spot of injection are also frequently observed. Rarely, patients experience their hair falling out, dizziness and depression. All known effects are reversible and disappear a few days after the therapy is finished.-->
===Opioïdes===
<!--A prolonged taking of [[opioid]]s (analgesics, illegal drugs) can cause immunosuppression, which means the risk of infection is increased. Their effects are not yet fully researched, however they cause diminished migration of leukocytes.-->
===Médicaments liant le [[tumor necrosis factor|TNF-α]]===
<!--TNF-α binding drugs are proteins or antibodies, that bind to [[TNF]] (tumor necrotising factor) and prevent its action, that is the production of IL-1 and IL-6 and the adhesion of molecules that activate lymphocytes. They are intravenously administered and are used in the treatment or inhibition of progression of rheumatoid arthritis, [[ankylosing spondylitis]], Chron's disease etc. Besides respiratory and other infections, their side effects also include the edema on the spot of administration, pancytopenia and sometimes vasculitis develops. In prolonged therapy, the risk of lymphoma is increased. The representatives of this class of drugs are Etanercept (Enbrel (Tm)) and Infliximab (Remicade(TM)).-->
===Acide mycophénolique===
L'[[acide mycophénolique]] est un produit actif formé par le [[Mycophenolate mofetil]] (MMF) et le [[mycophénolate de sodium]], une nouvelle substance<!-- (Myfortic(R))-->. Il agit comme inhibiteur non-compétitif, sélectif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogenase (IMPDH), une enzyme-clé dans la synthèse ''de novo'' de la guanosine (un nucléotide). En contraste avec d'autres cellules du corps humain, les lymphocytes B et T sont beaucoup plus dépendants de la synthèse ''de novo'' de la guanosine.
===Petits agents biologiques===
====FTY120====
Le [[FTY120]] est un nouveau immunosuppresseur de synthèse, une modification chimique du métabolite ISP-1 du champignon ''[[Iscaria sincaliri]]''. Il s'agit d'un analogue structurel de la [[sphingosine]] qui est phosphorylé par la [[sphingosine kinase]] dans la cellule. Le FTY120 augmente l'expressivité ou change la fonction de certaines molécules d'adhésion (α4/β7 [[intégrine]]) des lymphocytes, si bien qu'ils s'accumulent dans le tissu lymphatique (ganglions lymphatiques) et qu'il y en a moins en circulation. De ce fait, il diffère de tous les autres immunosuppresseurs connus.
== Voir aussi ==
* [[Immunosuppression]]
[[Catégorie:système immunitaire]]
[[Catégorie:Immunologie]]
[[Catégorie:Immunosuppresseur|*]]
[[de:Immunsuppressivum]]
[[en:Immunosuppressive drug]]
[[ja:免疫抑制剤]]
[[pl:Leki immunosupresyjne]]
[[ru:Иммунодепрессанты]]