Inhibiteur de l'enzyme de conversion
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2008-07-04T15:41:37Z
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Bot: Lien BA pour [[es:Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina]]
Les '''inhibiteurs de l’ECA''' sont des [[médicament]]s, qui sont utilisés notamment dans le [[traitement]] de l’[[hypertension]] et de l’[[insuffisance cardiaque]] chronique. Ce sont des [[inhibiteur]]s de l’[[Enzyme|'''E'''nzyme]] de '''C'''onversion de l’'''A'''ngiotensine ([[Angiotensin Converting Enzym|'''A'''ngiotensin '''C'''onverting '''E'''nzyme]] = ACE, ECA), qui est un élément d’une cascade régulant la [[pression artérielle]] ([[Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone]]). Les composants inhibant l’ECA ont été trouvés initialement dans le venin de serpent.
Les principaux représentants utilisés dans le domaine thérapeutique sont le [[captopril]], l’[[énalapril]], le [[lisinopril]] et le [[ramipril]]. Compte tenu de leur forte importance thérapeutique, ces médicaments font partie des substances générant les chiffres d’affaires les plus élevés.
==Chimie==
Les inhibiteurs de l’ECA tels que le captopril, l’énalapril et leurs substances successeurs ont une structure apparentée à celle du [[peptide]] isolé à partir du venin du serpent brésilien [[Jararaca - fer de lance]] (''Bothrops jararaca''), BPP<sub>5a</sub> ('''P'''eptide"" '''p'''otentialisant la '''B'''radykinine; voir figure). La séquence de tripeptides présente dans BPP<sub>5a</sub> et se composant de trois [[acides aminés]] [[Tryptophane]]-[[Alanine]]-[[Proline]] a été identifiée comme le composant efficace (représenté en rouge sur la figure).
Etant donné que BPP<sub>5a</sub> et le tripeptide sont dégradés très rapidement dans le corps, de nombreuses modifications ont été effectuées sur la [[molécule]], afin de prolonger la durée d’action. A cette fin, la séquence tryptophane-alanine-proline a été échangée contre une séquence similaire mais plus stable [[phénylalanine]]-alanine-proline. L’intégration d’une structure analogue [[acide Bernstein]] ou [[acide glutarique]] (représenté en vert sur la figure) a apporté une stabilité plus importante et un renforcement de l’inhibition à l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine.
Par ailleurs, à l’exception du captopril et du lisinopril, tous les inhibiteurs de l’ECA utilisés en thérapeutique sont des [[prodrogue]]s, qui ne sont activés que dans l’organisme. Dans le cas de l’énalapril, ceci se produit par la scission de l’[[éthane|groupe éthyl]] par les [[estérases]], la forme active, l’[[énalaprilate]] étant formée avec un [[groupe carboxyl]] libre.
==Pharmacologie==
===Indications===
Les inhibiteurs de l’ECA sont utilisés principalement dans le traitement de l’hypertension artérielle. Ils sont considérés, soit seuls (en monothérapie), soit en association avec d’autres anti-hypertenseurs (Traitement combiné, notamment avec un [[diurétique]]s ou un [[antagoniste calcique]]) comme le traitement de premier choix. Dans les formes d’hypertension qui s’accompagnent d’un faible taux de [[rénine]] dans le [[plasma sanguin]] (par exemple [[Syndrome de Conn]]), les inhibiteurs de l’ECA ne montrent en revanche qu’une efficacité limitée.
Par ailleurs, les inhibiteurs de l’ECA se sont révélés dans de nombreuses grandes [[étude clinique|études cliniques]] comme ayant pour effet d’allonger la vie même en cas d’[[insuffisance cardiaque]] chronique. Cette propriété repose vraisemblablement sur la baisse de la [[post-charge]] et la diminution de la tension de la paroi du [[muscle cardiaque]] du fait de la baisse de l’[[angiotensine II]].
Les inhibiteurs de l’ECA sont même utilisés après un [[infarctus du myocarde]].
La [[néphropathie diabétique]] est une autre indication des inhibiteurs de l’ECA. Actuellement, seul le captopril est autorisé dans cette indication.
En médecine vétérinaire, les IECA sont également utilisés lors d'[[insuffisance cardiaque canine]] ou d'insuffisance rénale chez le chat.
===Mécanisme d’action===
Le mécanisme d’action des inhibiteurs de l’ECA repose sur une inhibition de l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine. Cette enzyme assume deux missions principales dans l’organisme. D’une part, elle est compétente pour la synthèse de l’octapeptide actif sur la [[vasoconstriction]] (peptide composé de 8 [[acides aminés]]) l’angiotensine II, à partir de son précurseur inactif, le décapeptide (10 acides aminés) l’[[angiotensine I]] en scindant les deux acides aminés C terminaux. D’autre part, elle catalyse la dégradation du médiateur, la [[bradykinine]] en produits inactifs.
L’inhibition de l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine entraîne une diminution de la concentration d’angiotensine II au niveau des récepteurs de l’angiotensine (AT<sub>1</sub> et AT<sub>2</sub>). Premièrement, de ce fait, le tonus vasculaire diminue et la pression artérielle baisse. Deuxièmement, la baisse des taux d’angiotensine II induit une diminution de la libération d’[[aldostérone]] de la [[corticosurrénale]] et donc un effet sur le bilan hydrique (voir aussi [[Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone]]). Au niveau cellulaire, on peut observer une baisse des effets [[mitose|mitogène]]s médiés par l’angiotensine II sur les [[fibroblaste]]s et les [[myocyte]]s du cœur, qui conduisent, notamment après un infarctus, à des changements défavorables ([[remodelage]]).
En cas de pathologies rénales telles que la [[néphropathie|néphropathie diabétique]], les inhibiteurs de l’ECA entraînent une excrétion réduite des protéines ([[protéinurie]]) et empêchent toute progression de l’affection (néphroprotection).
L’inhibition de la dégradation de la bradykinine entraîne en revanche son accumulation et ses [[effets indésirables]] associés.
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|valign="top" bgcolor="#efefef"|
|valign="top" bgcolor="#efefef"|'''Site d’intervention des inhibiteurs de l’ECA''': Les inhibiteurs de l’ECA entraînent, par le biais de l’inhibition de l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine (ECA) deux effets principaux, indépendants l’un de l’autre. D’un côté, ils entraînent une baisse de la production d’angiotensine II à partir de l’angiotensine I (moitié gauche de la figure). D’un autre côté, ils inhibent aussi la dégradation de la bradykinine et conduisent à son accumulation (moitié droite de la figure).
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===Mécanisme d’action moléculaire===
Le mécanisme d’action moléculaire des inhibiteurs de l’ECA a pu être élucidé également. Il repose sur la similitude des inhibiteurs de l’ECA avec une fin de chaîne peptidique de l’[[angiotensine I]]. De ce fait, les inhibiteurs de l’ECA sont considérés par erreur par l’Enzyme de conversion de l’angiotensine comme le substrat physiologique angiotensine I. A la différence du substrat physiologique, ils ne sont cependant pas transformés par l’enzyme et bloquent cette dernière.
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|bgcolor="#efefef"|''' Mécanisme d’action moléculaire des inhibiteurs de l’ECA ''': Les inhibiteurs de l’ECA (par ex. l’énalaprilate, à droite) se fixent, à la place du substrat angiotensine I (à gauche) dans la poche de liaison de l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine (ECA, bleue) et bloquent ainsi cette enzyme.
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===Pharmacocinétique===
Conformément à leurs différences chimiques, les inhibiteurs de l’ECA se distinguent par leur [[pharmacocinétique]]. La majorité des inhibiteurs de l’ECA actuellement disponibles sont des [[prodrogue]]s. Cela signifie qu’ils doivent être activés, après une absorption ([[résorption]]) de 20% (ramipril) à presque 100%, par les enzymes dans le corps (voir Chimie). Seuls le captopril et le lisinopril n’ont pas besoin de cette phase d’activation. Les concentrations plasmatiques maximales des formes actives sont atteintes après 1 à 8 heures. Les demi-vies plasmatiques varient entre 2 (captopril) et 40 heures ([[spirapril]]). Leur durée d’action varie en conséquence (de 8 à 48 heures). Tous les inhibiteurs de l’ECA sont essentiellement éliminés par les [[rein]]s. Le [[fosinopril]], [[moexipril]] et Spirapril présentent par ailleurs une excrétion biliaire pertinente (élimination par la [[bile]]).
===Effets indésirables===
Les principaux [[effets indésirables]] des inhibiteurs de l’ECA sont associés à une dégradation et [[accumulation]] plus lentes de la [[bradykinine]] par les inhibiteurs de l’ECA. En font partie les réactions cutanées, par exemple l’[[exanthème]] (0,1 - 1%) et l’[[urticaire]] (0,01 - 0,1%). Les réactions allergiques sévères ne sont en revanche observées que très rarement (< 0,01%). L’effet indésirable considéré comme caractéristique des inhibiteurs de l’ECA, à savoir la survenue d’un [[œdème]] angioneurotique, peut de même être observé dans de rares cas (0,01 -0,1%).
La majorité des effets indésirables concernant les voies respiratoires peut aussi être associée à l’accumulation de bradykinine. On peut citer la toux sèche, l’enrouement et les maux de gorge (0,1 - 1%). Des crises d’[[asthme]] et une détresse respiratoire peuvent survenir, même si cela est rare (0,01 - 0,1%).
Sous traitement par les inhibiteurs de l’ECA on peut observer, indépendamment de la bradykinine, une baisse trop forte de la pression artérielle. En conséquence, des vertiges, céphalées et étourdissements peuvent occasionnellement survenir (0,1 - 1%). Des cas isolés d’événements cardiovasculaires, tels que [[angine de poitrine]], infarctus et [[syncope]], ont été rapportés.
Du fait de l’intervention dans le bilan hydrique et électrolytique, une insuffisance rénale peut occasionnellement être observée (0,1 - 1%). Une [[protéinurie]] (excrétion de protéines dans les urines) n’a cependant été rapportée que dans de rares cas (0,01 - 0,1%).
Les actions sur le système Rénine-Angiotensine-Aldostérone, avec diminution de la distribution d’aldostérone permettent d’expliquer un autre effet indésirable des inhibiteurs de l’ECA : L’aldostérone renforce la recapture de Na- et d’eau dans les reins, tandis qu’elle favorise l’élimination du potassium. En cas de concentration réduite d’aldostérone, on peut assister à l’effet contraire : élimination plus élevée du sodium et de l’eau par le rein, tandis que le potassium s’accumule dans l’organisme. Ainsi, il peut en résulter une [[hyperkaliémie]] dangereuse, essentiellement pour le cœur. De rares cas d’[[hyponatrémie]] ont été observés.
Etant donné que les inhibiteurs de l’ECA peuvent, pendant la [[grossesse]], provoquer entre autres des troubles de la croissance et de l’ostéogenèse chez l’enfant, associés à une mortalité élevée, ils sont contre-indiqués pendant la grossesse et doivent être remplacés par d’autres mesures thérapeutiques appropriées.
===Interactions===
Les inhibiteurs de l’ECA renforcent les effets indésirables des médicaments immunosuppresseurs ([[immunosuppresseur]]s, [[cytostatique]]s et [[glucocorticoïde]]s) au niveau de l’hémogramme. De même, les inhibiteurs de l’ECA majorent l’action hypoglycémiante d’un [[antidiabétique oral|antidiabétiques oraux]] et de l’[[insuline]].
La modification du bilan hydrique et électrolytique peut ralentir l’élimination du [[lithium]]. De même, on peut observer une augmentation plus importante des concentrations de [[potassium]] en cas d’utilisation concomitante de [[diurétique épargnant le potassium| diurétiques épargnant le potassium]].
En cas d’association avec d’autres médicaments hypotenseurs, il faut tenir compte d’une hypotension renforcée. Les effets synergiques, qui peuvent être utilisés sur le plan thérapeutique, apparaissent notamment avec les diurétiques et les inhibiteurs des canaux calciques. Un effet hypotenseur réduit des inhibiteurs de l’ECA a pu être observé dans des cas isolés après la prise d’aliments riches en [[Sel alimentaire|sel]].
==Médicaments==
Actuellement, les inhibiteurs de l’ECA suivants sont autorisés en [[Allemagne]] comme médicaments :
*Benazepril (Cibacen®)
*Captopril (Lopirin®, Tensobon®, nombreux génériques)
*Cilazapril (Dynorm®)
*Enalapril (Xanef®, Pres®,Renitec®, nombreux génériques)
*Fosinopril (Fosinorm®, Dynacil®)
*Imidapril (Tanatril®)
*Lisinopril (Acerbon®, Coric®, génériques)
*Moexipril (Fempress®)
*Perindopril (Coversum®, Preterax®)
*Quinapril (Accupro®, génériques)
*Ramipril (Delix®, Vesdil®, génériques)
*Spirapril (Quadropril®)
*Trandolapril (Gopten®, Udrik®)
==Historique==
La première pierre du développement des inhibiteurs de l’ECA a été posée en [[1956]] avec l’explication de la fonction de l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine (ECA) par [[Leonard T. Skeggs]]. La signification de cette enzyme pour la régulation de la pression artérielle a été largement sous-estimée dans les premiers temps.
14 ans après la découverte de l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine ([[1970]]), le [[pharmacologue]] [[Sergio H. Ferreira]] a lui-même observé que le venin du serpent Jararaca fer de lance entraînait in vitro une inhibition de cette enzyme. Un des composants efficaces a été alors isolé avec le pentapeptide BPP<sub>5a</sub> contenu dans ce [[venin de serpent]].
Etant donné que BPP<sub>5a</sub> est très instable dans le corps, une étude a démarré presque au même moment, afin de découvrir des inhibiteurs plus puissants et plus stables de cette enzyme. Un premier succès est intervenu en [[1971]] avec la découverte de l’action inhibitrice de l’ECA du nonapeptide [[téprotide]]. Le développement clinique du téprotide a cependant été arrêté deux ans plus tard par le fabricant, en raison de son intérêt commercial insuffisant.
Au début des années 1970, la structure partielle efficace des peptides inhibiteurs de l’ECA BPP<sub>5a</sub> et téprotide a pu être établie. Ces découvertes ont permis de développer de nouveaux inhibiteurs de l’ECA non peptidiques. En [[1974]], l’inhibiteur de l’ECA captopril a été décrit pour la première fois : il était le produit d’un grand travail de recherche de principe actif ([[screening]]), entrepris par la société pharmaceutique [[Squibb]]. C’est en [[1981]] qu’il a été introduit en thérapie, comme étant le premier inhibiteur de l’ECA. Deux ans plus tard, un deuxième inhibiteur de l’ECA, l’énalapril a été mis sur le marché.
En raison du grand succès thérapeutique et économique des médicaments captopril et énalapril, une deuxième génération d’inhibiteurs de l’ECA a été développée ; elle est disponible depuis le début des années 1990 (par ex. lisinopril et ramipril).
==Importance économique==
En Allemagne, environ 20 % de la population et une personne de plus de 55 ans sur deux prend des médicaments pour traiter l’hypertension artérielle. Environ 35 % des patients hypertendus sont traités par un inhibiteur de l’ECA en [[monothérapie]] et environ 55 % en [[thérapie combinée|combinaison]] avec un autre médicament hypotenseur.
Aux [[États-Unis]], 114 millions de boîtes d’inhibiteurs de l’ECA ont été prescrites en 2001. Cela correspond à un chiffre d’affaires global de 4,3 milliards de [[dollars US]]. Le lisinopril se taille la part du lion avec 47 %, suivi par l’énalapril (17 %), le captopril et le ramipril (9 % chacun). En revanche, sur le marché allemand très marqué par les [[Médicament générique|générique]]s, c’est l’énalapril qui domine, parmi les inhibiteurs de l’ECA.
==Alternatives==
De nouvelles substances du groupe des [[antagonistes AT1t]] n’inhibent plus l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine, mais agissent de manière [[antagoniste (pharmacologie)|antagoniste]] sur le sous-type récepteur 1 de l’angiotensine II, de sorte que les effets indésirables surviennent éventuellement plus rarement. Mais les antagonistes AT<sub>1</sub> sont actuellement encore beaucoup plus onéreux que les inhibiteurs de l’ECA et n’ont pu remplacer ces derniers à ce jour. La meilleure tolérance réside dans le fait qu’ils n’interviennent pas sur le système [[bradykinine]].
Les [[inhibiteurs de la vasopeptidase]] tels que l’[[omapatrilate]] sont dérivés des inhibiteurs de l’ECA classiques, et se trouvent actuellement en voie d’être autorisés par les autorités sanitaires. En plus d’inhiber l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine, les inhibiteurs des vasopeptidases bloquent l’[[endopeptidase neutre]], une enzyme responsable de l’inactivation du [[peptide natriurétique atrial| peptide natriurétique atrial]] (ANP) vasodilatateur.
Un autre point innovant d’intervention est l’[[inhibiteur|inhibition]] de la [[rénine]], une enzyme formée dans le [[rein]], qui est responsable de la synthèse de l’angiotensine I. Un inhibiteur sélectif de cette enzyme, [[A-72517]] est actuellement en phase d’étude clinique.
En médecine vétérinaire, le pimobendane ([[:de:Pimobendan|pimobendan]]) a démontré une efficacité supérieure aux IECA pour le traitement de l'[[insuffisance cardiaque canine]] congestive.
==Aspect médecine intensive==
En soins intensifs, il a été montré que les patients ayant été traités par les inhibiteurs de l’ECA avant leur séjour en unité de soins intensifs, présentent souvent une consommation accrue de [[catécholamine]]s, pour stabiliser la pression artérielle moyenne. La raison devrait être un déficit en [[vasopressine]], qui serait à attribuer à la thérapie précédente par les inhibiteurs de l’ECA.
La substitution de la vasopressine, plus particulièrement chez les patients se trouvant dans une situation délicate concernant la catécholamine, permet souvent de réduire rapidement le besoin en catécholamine (dans la mesure où il n’existe aucun autre motif d’avoir une pression artérielle plus basse et d’équilibrer ensuite la vasopressine en l’espace de 12-24 heures).
==Littérature==
*D. W. Cusham, M. A. Ondetti: ''History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme.'' in: ''Hypertension.'' 17.1991, 589-592
*S. H. Ferreira, L. H. Greene, V. A. Alabaster, Y. S. Bakhle, J. R. Vane: ''Activity of various fractions of bradykinin potentiating factor against angiotensin I converting enzyme.'' in: ''[[Nature]].'' Macmillan Journals, London 225.1970, 379-380. {{ISSN|0028-0836}}
== En savoir plus ==
* Le [[système rénine-angiotensine-aldostérone]]
* [http://www.vidal.fr Le dictionnaire Vidal]
* L'[[insuffisance cardiaque canine]]
{{Portail médecine}}
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[[de:ACE-Hemmer]]
[[en:ACE inhibitor]]
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[[hr:ACE inhibitori]]
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[[nn:ACE-hemmar]]
[[pl:Inhibitory konwertazy angiotensyny]]
[[pt:IECA]]
[[th:เอซีอีอินฮิบิเตอร์]]
[[zh:血管紧张素转化酶抑制剂]]