Méthotrexate
440485
30878190
2008-06-22T12:29:33Z
82.245.117.74
/* Effets secondaires */ Rétablissement du lien Tératogenèse
{| border="1" cellpadding="3" cellspacing="0" width="250px" align="right" style="border-collapse: collapse; margin: 0 0 0 0.5em"
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| bgcolor="#ffffff" align="center" colspan="2" |
[[Image:MTX.jpg|180px|structure chimique du méthotrexate et comparaison avec la structure du folate]]<br/>
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| align="center" colspan="2" | <small>structure chimique du méthotrexate <br /> ''(acide (N-<nowiki>[</nowiki>4-<nowiki>[[</nowiki>(2,4-di[[Amine (chimie)|amino]]-6-pteridinyl)[[méthyle|méthyl]]<nowiki>]</nowiki>méthylamino<nowiki>]</nowiki>benzoyl<nowiki>]</nowiki>-L-[[acide glutamique|glutamique]])'' <br /> et comparaison avec la structure du folate <br />''(acide ptéroyl-L-[[acide glutamique|glutamique]])''</small>
|-
|- align="center" style="border-bottom: 3px solid gray"
| '''[[Numéro CAS]]''' <br/> 59-05-2
| '''[[Code ATC]]''' <br/> L01BA01 & L04AX03
|-
| bgcolor="#eeeeee" | [[Formule chimique]]
| bgcolor="#ddeeff" | [[Carbone|C]]<sub>20</sub>[[Hydrogène|H]]<sub>22</sub>[[Azote|N]]<sub>8</sub>[[Oxygène|O]]<sub>5</sub>
|-
| bgcolor="#eeeeee" | [[Poids moléculaire]]
| bgcolor="#ddeeff" | 454.4
|-
| bgcolor="#eeeeee" | [[Biodisponibilité]]
| bgcolor="#ddeeff" | variable
|-
| bgcolor="#eeeeee" | Métabolisation
| bgcolor="#ddeeff" | hépatique
|-
| bgcolor="#eeeeee" | [[Demi-vie|Demi-vie d'élimination]]
| bgcolor="#ddeeff" | 3-15 heures<br />(en fonction de la dose)
|-
| bgcolor="#eeeeee" | [[Excrétion]]
| bgcolor="#ddeeff" | rénale
|-
| bgcolor="#eeeeee" | Statut légal :
| bgcolor="#ddeeff" | • Belgique :<BR>sous ordonnance<BR>Certaines formes injectables<BR>sont réservées à <BR>l'usage hospitalier<BR><BR>• France : (''à compléter'')<BR><BR>• Suisse : (''à compléter'')
|-
| bgcolor="#eeeeee" | Précautions par rapport à la grossesse
| bgcolor="#ddeeff" | Hautement tératogène
|-
| bgcolor="#eeeeee" | Voies d'administration
| bgcolor="#ddeeff" | oral, IM, [[intraveineux|IV]], [[intrathécal]]
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|}
Le '''méthotrexate''' (abréviation : '''MTX''' ; anciennement : '''améthoptérine''') est un agent de la classe des [[antimétabolites]], utilisé dans le traitement de certains [[cancer]]s et dans les [[maladie auto-immune|maladies auto-immunes]]. Il inhibe la [[dihydrofolate réductase]], une [[enzyme]] capitale dans le [[métabolisme]] de l'[[acide folique]].
==Indications==
* [[Cytostatique]] employé auparavant en poly[[chimiothérapie]] dans le traitement de nombreux [[cancer]]s, il est encore utilisé en première ligne dans le traitement de la [[leucémie lymphoblastique aiguë]] et d'autres [[néoplasie]]s, ainsi qu'en [[prophylaxie]] dans les [[tumeur]]s cérébrales.
* Il a été récemment utilisé et enregistré dans le traitement de maladies auto-immunes, dont le [[psoriasis]], l'[[arthrite rhumatoïde]], la [[pseudo polyarthrite rhizomélique]] (PPR) et la [[maladie de Crohn]]. Dans le cas de l'arthrite rhumatoïde, l'usage concomitant avec l'[[infliximab]] ou l'[[étanercept]] diminue fortement la symptomatologie. (Klareskog, ''et al.'', 2004). Ses bénéfices ne se font sentir qu'au bout de 4 à 6 semaines. C'est pourquoi on l'associe souvent aux anti-inflammatoires, en début de traitement.
* Le méthotrexate est utilisé dans le traitement des [[mole (gynécologie)|maladies molaires]], et des tumeurs [[trophoblaste|trophoblastiques]], en particulier les [[choriocarcinome]]s. Il est également parfois utilisé, bien que non enregistré pour cette indication, pour interrompre les [[grossesse]]s précoces ou [[grossesse extra-utérine|ectopiques]].
Il s'administre oralement, en injection [[intramusculaire]], [[intraveineuse]] ou [[intrathécale]], à fréquence hebdomadaire plutôt que quotidienne, ce qui en diminue certains effets secondaires.
on peut aussi l'injecter en sous cutanee.
==Effets secondaires==
Les doses élevées de méthotrexate utilisées en [[chimiothérapie]] anti-cancéreuse peuvent induire des effets toxiques sur les cellules à prolifération rapide, telles que les cellules de la [[moelle osseuse]] et celles de la [[muqueuse]] [[tube digestif|digestive]]
* Toxicité hématopoïétique
**[[Anémie]]
**[[Neutropénie]]
**[[Thrombopénie]], avec risque accru d'[[ecchymose]]s
* Toxicité digestive
**[[Mucite]]
**[[Nausée (médecine)|Nausée]]
*Il existe également un risque accru de [[fibrose pulmonaire]], et des cas plus rares d'[[hépatite]].
*Enfin, à ne pas méconnaître, les surdosages en méthotrexate, qui ont été décrits en France, en Allemagne, aux États-Unis, en Grande-Bretagne, au Japon. Ils sont dus à des erreurs, dont la plus fréquente est la prise journalière de méthotrexate, au lieu de sa prise hebdomadaire, lorsque celle-ci se fait par voie orale. Les principaux signes de surdosage sont la fièvre, la toux sèche, l'essouflement, éventuellement suivis de pneumopathies ; les ulcérations des muqueuses ; des lésions cutanées ; thrombopénies et pancytopénies. La prescription, la délivrance, l'observance et le conditionnement du traitement doivent être rigoureusement controlées pour prévenir ces surdosages qui aboutissent au décès s'ils ne sont pas détectés suffisamment tôt<ref>Revue Prescrire n°283, mai2007, ''Méthotrexate par voie orale : prévenir les surdoses par erreur''</ref>.
La toxicité sur les cellules à prolifération rapide est souvent empêchée par "sauvetage" (administration d'[[acide folinique]], à ne pas confondre avec l'[[acide folique]]) ou lorsque la concentration sanguine en méthotrexate est supérieure à 0.1 µmol/l.
Le méthotrexate est hautement [[tératogenèse|tératogène]] (anomalies de fermeture du tube neural) et interdit au cours de la grossesse ou de l'allaitement. '''Il est également déconseillé d'avoir des rapports sexuels avec un homme prenant du méthotrexate sans [[contraception]] efficace'''.
Après l'arrêt de méthotrexate, il vaut mieux laisser passer un cycle ovulatoire complet chez la femme, ou trois mois chez l'homme.
==Mécanisme==
Le méthotrexate inhibe la [[dihydrofolate réductase]], une [[enzyme]] catalysant la conversion du [[dihydrofolate]] en [[tétrahydrofolate]], la forme active du folate. Il s'agit donc d'une inhibition de la voie des [[folate]]s dès sa première étape.
L'acide N5-N10 méthylène tétrahydrofolique étant nécessaire à la synthèse de novo des [[purine]]s et de la [[thymidine]], le méthotrexate inhibe la synthèse de l'[[Acide désoxyribonucléique|ADN]]. Ce faisant, il inhibe également, sous forme [[glutamate|polyglutamylée]], l'[[amidophosphoribosyl transférase]], et augmente le taux intracellulaire de [[phosphoribosyl pyrophosphate]] (PRPP).
L'[[acide 5-méthyl tétrahydrofolique]] sert de donneur de [[méthyle]] pour la régénération de [[méthionine]] à partir d'[[homocystéine]], la méthionine étant adénosylée en [[S-adénosyl méthionine]], donneur de méthyle pour l'ADN, les [[protéine]]s, ... Le méthotrexate perturbe donc ces fonctions
En bref, le méthotrexate est un cytostatique sélectif de la phase S de la [[cycle cellulaire|réplication cellulaire]], plus actif sur les cellules à prolifération rapide (comme les [[néoplasie|cellules malignes]] ou [[moelle osseuse|myéloïdes]], inhibant donc leur croissance et leur prolifération.
L'inhibition de l'amidophosphoribosyl transférase n'est pas propre au MTX : les dihydrofolates polyglutamylés exercent cet effet de manière physiologique. Ils stimulent ainsi la synthèse de novo des [[pyrimidine]]s, ainsi que la voie de recapture des purines. Toutefois, cet effet diminue lorsque les cellules entrent en phase de réplication, puisque le taux intracellulaire de [[dihydrofolate]] tend à diminuer pour fournir le [[tétrahydrofolate]] nécessaire à la synthèse [[nucléotide|nucléotidique]]. <br />En contraste, le méthotrexate exerce une inhibition persistante, même à faible dose, ce qui explique son effet anti-inflammatoire.
==Références & notes==
<references />
* {{Référence journal| Auteur=Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, Martin Mola E, Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J, Pedersen R, Fatenejad S, Sanda M; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators | Titre=Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial | Journal=Lancet | Volume=363 | Parution=Feb. 28 | Année=2004 | Pages=675-681}} PMID 15001324
* {{Référence journal| Auteur=Fairbanks LD, Ruckemann K, Qiu Y, Hawrylowicz CM, Richards DF, Swaminathan R, Kirschbaum B, Simmonds HA.| Titre=Methotrexate inhibits the first committed step of purine biosynthesis in mitogen-stimulated human T-lymphocytes: a metabolic basis for efficacy in rheumatoid arthritis?
| Journal=Biochem J. | Volume=342 | Parution=Aug. A5 | Année=1999 | Pages=143-52}} PMID 10432311
==Liens externes==
* [http://chembank.med.harvard.edu/compounds/display.html?compound_id=464&mode=history Chembank] article sur le méthotrexate
{{médicament2 |
nom générique=Méthotrexate ou méthotrexate sodique
|noms commerciaux=
• Formes injectables :<li>Emthexate® (Belgique), <li>Ledertrexate® (Belgique, France), <li>Methotrexat Farmos® (Suisse), <li>METHOTREXATE BELLON® (France), <li>Méthotrexate «Ebewe»® (Suisse), <li>Méthotrexate «Ebewe»® (Suisse), <li>METHOTREXATE MERCK® (France), <li>Méthotrexate Proreo® (Suisse), <li>METHOTREXATE TEVA® (France), <li>Méthotrexate Wyeth® (Suisse), <li>Metoject® (Suisse)<BR><BR></li>
• Formes orales :<li>Ledertrexate® (Belgique), <li>Methotrexat Farmos® (Suisse), <li>METHOTREXATE BELLON® (France), <li>Méthotrexate Wyeth® (Suisse), <li>NOVATREX® (France)
</li> |classe=[[Immunosuppresseur]]
|autres informations='''Sous classe :
}}
{{Agents chimiothérapeutiques}}
[[Catégorie:Agent chimiothérapeutique]]
[[Catégorie:Immunosuppresseur]]
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[[zh-yue:甲氨喋呤]]