MTOR
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2008-03-12T10:03:50Z
Skybud
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/* Les inhibiteurs de mTOR comme médicaments */
{{Ébauche|bbcm}}
'''mTOR''' est l'abréviation de ''mammalian Target of Rapamycin'', en français cible de la [[rapamycine]] chez les mammifères. C'est une [[enzyme]] de la famille des [[sérine/thréonine kinase]] qui régule la [[prolifération cellulaire]], la [[croissance cellulaire]], la [[mobilité cellulaire]], la [[survie cellulaire]], la [[synthèse protéique]] et la [[transcription (biologie)|transcription]].<ref name=Hay>{{cite journal |author=Hay N, Sonenberg N |title=Upstream and downstream of mTOR |url=http://www.genesdev.org/cgi/content/full/18/16/1926| journal=Genes Dev |volume=18 |issue=16 |pages=1926-45 |year=2004 |pmid=15314020}}</ref> <ref name=Beevers>{{cite journal |author=Beevers C, Li F, Liu L, Huang S |title=Curcumin inhibits the mammalian target of rapamycin-mediated signaling pathways in cancer cells |journal=Int J Cancer |volume=119 |issue=4 |pages=757-64 |year=2006 |pmid=16550606}}</ref>
== Fonction ==
Les recherches actuelles indiquent que mTOR intègre les informations de multiples voies de signalisation, incluant l'[[insuline]], les [[facteur de croissance|facteurs de croissance]] (comme l'[[IGF-1]] et l'[[IGF-2]]), et les [[mitogène]]s.<ref name=Hay/> mTOR est également un indicateur de la quantité de nutriment disponible pour la cellule ainsi que du statut énergétique et [[oxydo-réduction|oxydoréducteur]].<ref name=Tok>{{cite journal |author=Tokunaga C, Yoshino K, Yonezawa K |title=mTOR integrates amino acid- and energy-sensing pathways |journal=Biochem Biophys Res Commun |volume=313 |issue=2 |pages=443-6 |year=2004 |pmid=14684182}}</ref> Les perturbations de la voie de signalisation de mTOR sont à l'origine de plusieurs maladies, en particulier différents types de [[cancer]].<ref name=Beevers/> La [[rapamycine]] est un produit bactérien naturel qui peut inhiber mTOR en s'associant à son récepteur intracellulaire [[FKBP|FKBP12]].<ref name=Huang2001>{{cite journal |author=Huang S, Houghton P |title=Mechanisms of resistance to rapamycins |journal=Drug Resist Updat |volume=4 |issue=6 |pages=378-91 |year=2001 |pmid=12030785}}</ref><ref name=Huang2003>{{cite journal |author=Huang S, Bjornsti M, Houghton P |title=Rapamycins: mechanism of action and cellular resistance |journal=Cancer Biol Ther |volume=2 |issue=3 |pages=222-32 |year=2003 |pmid=12878853}}</ref> Le [[FKBP|FKBP12]]-[[rapamycine]] complexe se fixe directement sur le domaine FKBP12-Rapamycin Binding (FRB) de mTOR.<ref name=Huang2003/>
mTOR fonctionne comme une sous-unité [[catalytique]] et forme dans la cellule deux complexes moléculaires distincts.<ref name=Wull>{{cite journal |author=Wullschleger S, Loewith R, Hall M |title=TOR signaling in growth and metabolism |journal=Cell |volume=124 |issue=3 |pages=471-84 |year=2006 |pmid=16469695}}</ref>
== Complexes ==
=== mTORC1 ===
Le complexe mTOR 1 (mTORC1) est composé de mTOR, d'une protéine de régulation associé à mTOR (Raptor) et d'une protéine apparentée à la sous-unité β du complexe [[protéine G]]/LST8 (mLST8/GβL).<ref name=Kim2002>{{cite journal |author=Kim D, Sarbassov D, Ali S, King J, Latek R, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini D |title=mTOR interacts with raptor to form a nutrient-sensitive complex that signals to the cell growth machinery |journal=Cell |volume=110 |issue=2 |pages=163-75 |year=2002 |pmid=12150925}}</ref><ref name=Kim2003>{{cite journal |author=Kim D, Sarbassov D, Ali S, Latek R, Guntur K, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini D |title=GbetaL, a positive regulator of the rapamycin-sensitive pathway required for the nutrient-sensitive interaction between raptor and mTOR |journal=Mol Cell |volume=11 |issue=4 |pages=895-904 |year=2003 |pmid=12718876}}</ref> Ce complexe fonctionne comme l'intégrateur des signaux de disponibilité des nutriments/d'énergie/potentiel redox et contrôle la [[synthèse protéique]].<ref name=Kim2002/><ref name=Hay/> L'activité de ce complexe est stimulé par l'[[insuline]], les [[facteur de croissance|facteurs de croissance]], le [[sérum]], l'[[acide phosphatidique]], les [[acides aminés]], en particulier la [[leucine]], et le stress oxydatif.<ref name=Kim2002/><ref name=Fang>{{cite journal |author=Fang Y, Vilella-Bach M, Bachmann R, Flanigan A, Chen J |title=Phosphatidic acid-mediated mitogenic activation of mTOR signaling |journal=Science |volume=294 |issue=5548 |pages=1942-5 |year=2001 |pmid=11729323}}</ref>
=== mTORC2 ===
Le complexe mTOR 2 (mTORC2) est composé de mTOR, de la protéine associée à mTOR qui est dite insensible à la [[rapamycine]] (Rictor), de GβL, et de la [[protéine kinase]] activée par le [[stress]] (mSIN1).<ref name=Frias>{{cite journal |author=Frias M, Thoreen C, Jaffe J, Schroder W, Sculley T, Carr S, Sabatini D |title=mSin1 is necessary for Akt/PKB phosphorylation, and its isoforms define three distinct mTORC2s |journal=Curr Biol |volume=16 |issue=18 |pages=1865-70 |year=2006 |pmid=16919458}}</ref><ref name=Sarb1>{{cite journal |author=Sarbassov D, Ali S, Kim D, Guertin D, Latek R, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini D |title=Rictor, a novel binding partner of mTOR, defines a rapamycin-insensitive and raptor-independent pathway that regulates the cytoskeleton |journal=Curr Biol |volume=14 |issue=14 |pages=1296-302 |year=2004 |pmid=15268862}}</ref> mTORC2 est un régulateur essentiel du [[cytosquelette]] par son effet de stimulation des fibres de F-[[actine]], [[paxilline]], [[RhoA]], [[Rac1]], [[Cdc42]], et la [[proteine kinase C]] α (PKCα).<ref name=Sarb1/> Cependant, de façon inattendue mTORC2 possède des fonctions similaires à "PDK2." mTORC2 phosphoryle la serine/threonine protein kinase Akt/PKB sur la sérine 473, stimulant la phosphorylation d'[[Akt1|Akt]] sur la threonine 308 par PDK1 et conduit à l'activation d'[[Akt1|Akt]].<ref name=Sarb2>{{cite journal |author=Sarbassov D, Guertin D, Ali S, Sabatini D |title=Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex |journal=Science |volume=307 |issue=5712 |pages=1098-101 |year=2005 |pmid=15718470}}</ref><ref name=Stephens>{{cite journal |author=Stephens L, Anderson K, Stokoe D, Erdjument-Bromage H, Painter G, Holmes A, Gaffney P, Reese C, McCormick F, Tempst P, Coadwell J, Hawkins P |title=Protein kinase B kinases that mediate phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate-dependent activation of protein kinase B |journal=Science |volume=279 |issue=5351 |pages=710-4 |year=1998 |pmid=9445477}}</ref>
== Les inhibiteurs de mTOR comme médicaments ==
La rapamycine est aussi souvent rencontré sous le nom de sirolimus qui est utilisés, avec d'autre inhibiteur de mTOR dans la prévention du [[rejet de greffe]] après [[transplantation]]. Des essais thérapeutiques avec le temsirolimus sont en cours pour évaluer leur efficacité dans le traitement de certains [[cancer]]s.<ref>{{ Lien web | url=http://www.healthvalue.net/AKTILGF_engl.html | titre="AKT, ILGF & Wnt pathways" at healthvalue.net | consulté le=12 juillet 2007 }}</ref>
== References ==
{{Références|2}}
{{portail bbcm}}
{{Lien BA|pl}}
[[Catégorie:Kinase]]
[[de:MTOR]]
[[en:Mammalian target of rapamycin]]
[[it:MTOR]]
[[pl:Kinaza mTOR]]