Maladie de Gaucher 184671 30682497 2008-06-15T22:43:26Z Locus 67203 {{Maladie génétique|Nom de la maladie=Maladie de Gaucher |Autre nom=Déficit en glucocérébrosidase |MIM=[http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=230800 230800]<br>[http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=230900 230900]<br>[http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=231000 231000] |Transmission=[[Transmission autosomique récessive|Récessive]] |Gène=[[GBA (Gène)|GBA]] |Monogénique=- |Empreinte=? |Chromosome=[[Chromosome 1 humain|1q21]] |Locus= |Mutation=Une dizaine |Allèle=- |Incidence=? |Prévalence=Variable selon les populations |Pénétrance=? |Nombre=? |Anticipation=Non |Maladie liée=Aucune |Prénatal=Possible |Novo=Possible |Porteur=Jusqu'à 1 sur 18 dans certaine population [[Ashkenazi]] |Article=[[Maladie lysosomale]] }} La '''maladie de Gaucher''' est une [[maladie lysosomale|maladie de surcharge lysosomale]] en rapport avec un '''déficit enzymatique en [[glucocérébrosidase]]''' due à une mutation autosomique récessive du [[gène]] lié à l'enzyme ''β-glucosidase acide'', et conduit à une accumulation de son substrat, le [[glucocérébroside]] (un [[lipide]]) dans la [[rate]], le [[foie]], les [[poumon]]s, la [[moelle osseuse]], et, plus rarement, le [[cerveau]]. Les manifestations cliniques de cette pathologie sont très grandes de la forme létale à la naissance jusqu'à l'absence totale de manifestation. L'identification de cinq types de maladie de Gaucher permet de porter un pronostic et une conduite à tenir: * Type 1 est caractérisé par la présence clinique et radiologique d'anomalie osseuse, une hépato-splénomégalie, une anémie avec thrombopénie, des manifestations pulmonaires et l'absence d'atteinte du système nerveux central. Elle peut provoquer une HTAP secondaire suite à une hypertension portale du foie(sujet en débat car on ignore si l'HTAP est engendré par la maladie ou par le traitement enzymatique: Cerezyme). * Type 2 et 3 sont caractérises par l'atteinte du système nerveux central et était autrefois distingué selon l'âge de survenue et la gravité de progression de la maladie. ** Un début avant deux ans et une progression rapide de la maladie entraînant le décès avant quatre ans était classifié étant un type 2. ** Le type 3 commençait avant 2 ans mais une progression très lente de la maladie permettant une survie de plusieurs dizaines d'année. * La forme péri natale associe une anasarque et des anomalies de la peau ressemblant à une ichthyose ou à un bébé collodion. * La forme cardiovasculaire associe des calcifications de l'aorte et de la valve mitrale, une splénomégalie, une cataracte. Les complications cardio pulmonaires se rencontrent dans toutes les formes mais avec des degrés divers de gravité. * Elle doit son nom au médecin [[France|français]] [[Philippe Gaucher]] qui l'a décrite en [[1882]]. ==Étiologie== [[Image:Acid beta glucosidase.png|framed|right|300px|Acide β-glucosidase]] La mutation du [[gène]] [[GBA (Gène)|GBA]] situé sur le [[locus]] q21 du [[chromosome]] '''[[chromosome 1 humain|1]]''' codant la glucocérébrosidase est la cause de cette maladie. Certains [[allèle]]s pathologiques sont spécifiques à certaines populations. La glucocérébrosidase, enzyme lysosomiale qui catalyse la 1 ère étape de la transformation du glucocérébroside en [[glucose]] et [[céramide]]. Le glucocérébroside est un [[lipide]] complexe issu de la dégradation cellulaire et pricipalement des [[hématie]]s. Quatre mutations (N370S, L444P, 84GG, IVS2+1) sont responsables de 90% des maladies de Gaucher dans la population juive [[Ashkénaze|Ashkenazi]].<br> Dans les populations non juivi Ashkenazi, ces quatre allèles comptent pour environ 50-60% des maladies de Gaucher. Les autres sont souvent porteurs d'un de ces quatre allèles avec un allèle plus rare (V394L, D409H, D409V, R463C, R463H, R496H, et une délétion de 55 [[Paire de base|paires de base]] de l' [[exon]] 9). <!-- The disease is caused by a defect in the [[housekeeping gene]] ''lysosomal gluco-cerebrosidase'' (also known as β-glucosidase, EC 3.2.1.45, 1OGS.PDB) on the first [[chromosome]] (1q21). The [[enzyme]] is a 55.6 [[kilodalton|KD]], 497 [[amino acid]]s long protein that catalyses the breakdown of [[glucocerebroside]], a [[cell membrane]] constituent of red and white blood cells. The [[macrophage]]s that clear these cells are unable to eliminate the waste product, which accumulates in fibrils, and turn into ''Gaucher cells'', which appear on [[light microscopy]] as containing crumpled-up paper. Different mutations in the β-glucosidase determine the remaining activity of the enzyme, and, to a large extent, the [[phenotype]]. In the brain (type II and III), glucocerebroside accumulates due to the turnover of complex [[lipid]]s during brain development and the formation of the [[myelin sheath]] of nerves. Research suggests that heterozygotes for particular acid β-glucosidase mutations are at an increased risk of [[Parkinson's disease]] (Aharon-Peretz ''et al'' 2004). --> ==Incidence & prévalence== * La [[prévalence]] de cette affection varie en fonction des populations : 1 sur 57&nbsp;000 en [[Australie]], 1 sur 80&nbsp;000 au [[Pays-Bas]]. * La prévalence est beaucoup plus élevée dans les populations à faible brassage ( ''Founder effect'') : [[Ashkénaze|Juif Ashkenazi]] (de l'[[Europe de l'Est]]), [[Suède|Suédois]]. * La prévalence du type 1 de la maladie de Gaucher chez les juifs Ashkenazi serait de 1 sur 800 avec une femme porteuse sur 18. ==Description== On décrit classiquement trois types nécessitant des prises en charge différentes et des pronostics différents. Récemments deux autres types ont été décrits. {| class="wikitable"<noinclude></noinclude> !Types !Atteinte du S.N.C !Atteinte osseuse !Autres |----- |Type 1 |Non |Oui |Splénomégalie <br> Hépatomégalie <br> Cytopénie <br> Manifestation pulmonaire |-{{ligne grise}} |Type 2 (adulte ou enfant) |Signes bulbaires <br> [[Syndrome pyramidal]] <br> Trouble cognitive |Non |[[Splénomégalie]] <br> [[Hépatomégalie]] <br> Cytopénie <br> Manifestation pulmonaire <br> Anomalie cutanée |----- |Type 3 (sub aïgue ou juvénile) |Apraxie oculomotrice <br> Convulsions <br> [[Épilepsie]] myoclonique |Oui |Splénomégalie <br> Hépatomégalie <br> Cytopénie <br> Manifestation pulmonaire <br> Anomalie cutanée |-{{ligne grise}} |Type létal périnatal |Syndrome pyramidal |Non |Ichthyose cutnanée<br>[[Anasarque]] |----- |Forme cardiovasculaire |[[Apraxie oculomotrice]] |Oui |Calcification de la [[mitrale]]<br> Cataracte <br>Splénomégalie |} <!-- * Painless [[hepatomegaly]] and [[splenomegaly]]; the spleen can be 1500-3000 ml, as opposed to the normal size of 50-200 ml. * [[Hypersplenism]] : increased destruction of [[red blood cell|red]] and [[white blood cell]]s and [[platelet]]s, leading to [[anemia]], [[neutropenia]] and [[thrombopenia]] (with an increased risk of [[infection]] and [[bleeding]]) * [[Cirrhosis]] of the liver is rare * [[Neurology|Neurological]] symptoms occur only in some types of Gaucher's (see below): ** Type II: serious convulsions, hypertonia, mental retardation, apnea. ** Type III: myoclonus, convulsions, dementia, ocular muscle apraxia. * [[Osteoporosis]] : 75% develops visible bony abnormalities due to the accumulated glucosylceramide. Erlenmeyer flask deformity of the distal [[femur]]. * Yellowish-brown skin [[pigmentation]] * No cardiac, renal and pulmonary signs --> ==Diagnostic== Le diagnostic enzymatique est la méthode de référence qui doit être systématiquement utilisée pour confirmer le diagnostic de maladie de Gaucher. L’enzymologie permet d’affirmer définitivement le diagnostic en mettant en évidence le déficit en activité b-glucosidase acide dans les leucocytes du sang périphérique. <!-- In populations with high rates of carriage ([[Ashkenazi]] Jews and [[Norrbotten|Norrbottnian]] Swedes), some family members of the index patient may already have been diagnosed with Gaucher's. Truly sporadic cases may suffer diagnostic delay due to the protean symptoms. Biochemical abnormalities: high [[alkaline phosphatase]], [[angiotensin-converting enzyme]] (ACE) and [[immunoglobulin]] levels. The diagnosis is made with [[genetic test]]ing of the β-glucosidase gene. As there are numerous different mutations, sequencing of the gene is sometimes necessary to confirm the diagnosis. Prenatal diagnosis is available, and is useful when there is a known genetic risk factor. --> ===Clinique=== Les manifestations cliniques de cette maladie sont insuffisantes pour faire le diagnostic. Il doit être suspecté devant une [[hépatosplénomégalie]] inexpliquée associéé à des anomalies de la formule sanguine et à des signes osseux ===Biologique=== * L'examen le plus efficace et le plus fiable pour faire le diagnostic est la mesure de l'activité enzymatique de l'[[acide ß-glucosylceramidase]] dans les cellules sanguines nucléées, en pratique dans les [[leucocyte]]s * Dans le type 1, l'activité est comprise entre 10 et 15 %. Une activité inférieure à 10 % est retrouvée dans les formes les plus sévères. * La mesure de l'activité enzymatique de l'acide ß-glucosylceramidase n'est pas fiable pour détecter les porteuses du gène. ===Histologique=== * Présence de cellule de Gaucher soit des [[macrophage]]s remplis de [[lipide]]s avec un cytoplasme fibrillaire et un noyau excentré. Cette anomalie n'est pas suffisante pour porter le diagnostic car non spécifique de la maladie. ===Génétique=== * L'analyse des quatre mutations les plus fréquentes aussi bien que les sept mutations plus rares est possible. ==Diagnostic différentiel== ==Conseil génétique== <!-- Type I (N370S [[homozygote]], the most common, also called the "non-neuropathic" type) occurs mainly (100x the general populace) in [[Ashkenazi|Ashkenazi Jews]]. It is mainly diagnosed in late childhood or early adulthood. Life expectancy is mildly decreased; there are no neurological symptoms. [[Dor Yeshorim]], a non-profit testing organisation, therefore only tests patients on request. --> <!-- Type II (1 or 2 [[allele]]s L444P) is characterized by neurological problems in small children. The enzyme is hardly released into the [[lysosome]]s. Prognosis is dismal: most die before reaching the third birthday. --> <!-- Type III (also 1-2 copies of L444P, possibly delayed by protective polymorphisms) occurs in [[Sweden|Swedish]] patients from the [[Norrbotten]] region. This group develops the disease somewhat later, but most die before their 30th birthday. --> ==Traitement== Le traitement des formes subaigües et chroniques repose sur les perfusions d'enzymes recombinantes ([[imiglucérase]]) et dans le type 3 sur la [[Transplantation de moelle|greffe de moelle osseuse]] allogénique. Le premier traitement pour la maladie de Gaucher de type 1, fut la Ceredase puis la Cerezyme. Ces traitements se font à l'aide de perfusion. <!-- Many patients can be completley asymptomatic and never be aware of the fact that genetically they have Gaucher's disease. A large proportion, however, requires supportive treatment (antibiotics for infections, blood transfusions for anemia, antiepileptics for seizures), [[splenectomy]], [[liver transplant]]s or [[bone marrow transplant]]s (which may be curative, as it introduces a monocyte population with active β-glucosidase). Symptoms can improve markedly in type 1 patients using enzyme replacement therapy with mannose-terminated [[recombinant]] glucocerebrosidase, 60 Units/kg twice a month; spleen size and activity reduces, as well as improving blood counts and decreasing bony abnormalities. This treatment is becoming the gold standard in treating Gaucher's. Due to the low incidence, this has become an [[orphan drug]] in many countries. [[Gene therapy]] may be a future step. There is currently no effective treatment for severe brain damage that may occur in patients with types 2 and 3. --> ==Historique== Philippe Gaucher décrit la maladie dans sa thèse de médecine en [[1882]] : ''De l'épithelioma primitif de la rate, hypertrophie idiopathique de la rate sans leucémie'' et la base biologique fut découverte en [[1965]] : Brady RO, Kanfer JN, Shapiro D. ''Metabolism of glucocerebrosides. II. Evidence of enzymatic deficiency in Gaucher's disease''. Biochem Biophys Res Commun 1965;18:221. ==Sources== * {{en}} Gregory M Pastores, Gaucher Disease In GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 [http://www.genetests.org/query?dz=gaucher] * {{fr}} [http://www.orpha.net/ Site en français de renseignement sur les maladies rares et les médicaments orphelins] * {{en}} Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:230900[http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=230900 ] * {{en}} Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:230800[http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=230800 ] * {{en}} Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:231000[http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=231000 ] * {{en}} Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:606463[http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=606463 ] ==Références== * Aharon-Peretz J, Rosenbaum H, Gershoni-Baruch R. ''Mutations in the Glucocerebrosidase Gene and Parkinson's Disease in Ashkenazi Jews''. [[N Engl J Med]] 2004;351:1972-1977. * Barranger JA, Rice EO. ''Gaucher disease: diagnosis, monitoring and management.'' Gaucher Clin Persp 1997;5:1-6. * Charrow J ''et al.'' ''Gaucher disease, recommendations on diagnosis, evaluation and monitoring.'' Arch Intern Med 1998;158:1754-60. * Germain D.P. ''La maladie de Gaucher : aspects cliniques, génétiques et thérapeutiques'' Pathologie Biologie 52 (2004) 343–350 ==Voir aussi== * [[Vaincre les maladies lysosomales]] ==Liens externes== * {{fr}} [http://www.vml-asso.org/les-maladies-lysosomales/toutes-les-maladies/maladie-de-gaucher.html Maladie de Gaucher] Association ''[[Vaincre les Maladies Lysosomales]]'' * {{fr}} [http://maladiedegaucher.canalblog.com Actualité sur la maladie de Gaucher] * {{fr}} [http://www.gaucher.org.uk/fr/maladie.htm Description complète en français] * {{fr}} [http://www.europeangaucheralliance.org/fr/fralliance.htm Alliance Européenne des Gaucher] * {{en}} [http://www.gaucherdisease.org/ National Gaucher Foundation] * {{en}} [http://www.ninds.nih.gov/health_and_medical/disorders/gauchers_doc.htm Public domain NINDS Gaucher's Disease Information Page] {{portail médecine}} * {{fr}} [http://www.gaucher-info.fr/ Centre de documentation sur la maladie de Gaucher [[Catégorie:Maladie génétique en hématologie|Gaucher]] [[Catégorie:Maladie métabolique congénitale|Gaucher]] [[Catégorie:Maladie lysosomale|Gaucher]] [[Catégorie:Anémie|Gaucher]] [[de:Morbus Gaucher]] [[en:Gaucher's disease]] [[eo:Ŝablono:TabelKapoLaŭĈarta]] [[es:Enfermedad de Gaucher]] [[he:מחלת גושה]] [[it:Malattia di Gaucher]] [[ja:ゴーシェ病]] [[pl:Choroba Gauchera]] [[pt:Doença de Gaucher]] [[ru:Болезнь Гоше]]