Modulateur endocrinien 258710 31569324 2008-07-14T14:07:27Z Badmood 4507 Bot : Remplacement de texte automatisé (-\[\[http:(.*?)\]\] +[http:\1]) Le '''modulateur endocrinien''' (ou '''''perturbateur endocrinien''''', ou '''''leurre hormonal''''') est une notion apparue à la fin du {{s-|XX|e}} pour désigner toute [[molécule]] ou agent chimique composé, [[xénobiotique]] ayant des propriétés [[hormone|hormono-mimétique]]. Ces molécules ont un impact sur l'[[équilibre hormonal]] d'[[espèce]]s vivantes animales (voire végétales dans le cas des [[phytohormone]]s). Elles sont souvent susceptibles d'avoir des effets indésirables sur la santé. Leur dysfonctionnement peut altérer différentes fonctions telles que la [[Croissance biologique|croissance]], le [[Biologie du développement|développement]], le [[comportement]], la production, l'utilisation et le stockage de l'énergie, l'[[hémodynamique]] et la [[circulation sanguine]], la fonction sexuelle et reproductrice. Les perturbateurs endocriniens ont trois modes d'action différents : ils peuvent imiter ou bloquer l'action d'une hormone naturelle et finalement gêner ou bloquer la production, le transport, ou le [[métabolisme]] des hormones ou des récepteurs, modifiant ainsi les concentrations d'hormones naturelles présentes dans l'organisme. Donc il est possible de dire que ces molécules interfèrent avec le fonctionnement des glandes endocrines ou des organes cibles. Ces molécules agissent à très faible dose, du même ordre de grandeur que les concentrations physiologiques des hormones. Il ne s'agit donc pas d'un effet toxique au sens habituel du terme [[empoisonnement]] mais plutôt d'une perturbation discrète qui peut être difficile à reconnaître. Elles peuvent avoir un impact sur un individu, mais parfois aussi sur ses descendants (ex [[Distilbène]] chez la femme et ses descendantes) ou sur des populations entières (ex : escargots marins ou faune piscicole vivant dans des zones où des perturbateurs endocriniens sont très présents, dont les [[alligator]]s de [[Californie]] ou grèbles exposés à du [[DDT]] ne pouvant plus se reproduire, qui ont fait l'objet d'études déjà anciennes). ==Définitions officielles== L'UE a défini le perturbateur endocrinien (PE) comme agent qui parait influer (ou "perturber") le fonctionnement du système endocrinien et plus précisément comme « ''une substance ou un mélange exogène altérant les fonctions du système endocrinien et induisant donc des effets nocifs sur la santé d’un organisme intact, de ses descendants ou sous-populations'' » <br />Le perturbateur endocrien en tant qu'''altéragène biologique, physique ou chimique'' répond à la définition normalisée du mot ''[[polluant]]'' retenue par l'[[AFNOR]] en France<ref>Dictionnaire du vocabulaire normalisé de l'Environnement, AFNOR</ref>. <br />Le règlement REACH <ref>Réglement du 18 décembre 2006</ref> permet d’identifier les perturbateurs endocriniens comme substances extrêmement préoccupantes, susceptibles de faire l’objet de mesures de gestion spécifiques<ref>Définitions reprise par [http://www.appanpc.fr/doc/Actualites/PNRPE_APR_2008.pdf l'appel à projet français 2008] (Programme National de Recherche «''Perturbateurs endocriniens''» (PNRPE)), page 1</ref>. == Découverte == Dès les années [[1950]], des études ont mis en évidence dans de nombreux pays industrialisés une diminution de la fertilité masculine — altérations morphologiques et baisse du nombre de [[spermatozoïde]]s —, une augmentation de la fréquence du [[cancer]] du [[testicule]], de la [[prostate]] et du [[sein]], ainsi qu'une [[puberté]] féminine de plus en plus précoce. Les études [[épidémiologie|épidémiologiques]], puis des expériences de laboratoire, ont montré que l'exposition à des [[molécule]]s hormono-mimétiques était au moins en partie responsable de ces phénomènes. L'[[hydrosphère]] est le réceptacle de nombreuses substances chimiques, dont des hormones naturelles et les [[métabolite]]s d'[[hormone]]s naturelles ou de synthèse contenues dans les pilules anticonceptionnelles, ou utilisées pour des traitements médicaux ou vétérinaires. Ces hormones s'avèrent présentes en grande quantité dans les eaux usées qui arrivent aux stations d'épuration, mais aussi, bien que moindrement pour nombre d'entre elles, dans les exutoires de station d'épuration d'[[eau]]x résiduaires urbaines. Certains organismes aquatiques sont estimés être de bons révélateurs (poissons affectés de troubles de la fertilité et d'anomalies de type intersexualité). Certaines espèces sont aussi des concentrateurs ([[moule]]s, [[moule zébrée]]) d'une [[pollution]] des milieux aquatiques par ces effluents. Dans les années [[1960]], aux [[États-Unis]], la baisse de fertilité des [[vison]]s constatée par les éleveurs de la région des [[Grands Lacs (Amérique du Nord)|Grands Lacs]] fut attribuée aux [[polluant]]s bio-accumulés par les [[poisson]]s. En 1962, dans ''Silent Spring,'' [[Rachel Carson]] met en évidence la toxicité reproductive du DDT. En [[1988]], les [[phoque]]s de la [[mer du Nord]] furent décimés. En [[Grande-Bretagne]], les poissons [[Mâle (biologie)|mâle]]s vivant en aval d’une [[station d’épuration]] présentaient des caractères [[femelle]]s. La découverte de l'altération du [[Appareil reproducteur|système reproducteur]] des [[alligator]]s sauvages de [[Floride]] a relancé les travaux de recherche sur ce thème dans les années [[1990]]. Au début des années 1990 il y a une prise de conscience de la présence dans l'environnement de substances capables de perturber le système endocrinien. En Europe, le Danemark, l'Allemagne et le Royaume Uni ont été pilotes dans ce domaine de recherche. Les observations faites sur certaines populations animales soulèvent suffisamment de soupçons pour encourager la poursuite de la recherche dans le domaine. ==Cinétique des perturbateurs endocriniens dans l'environnement== Les [[polluant organique persistant|polluants organiques persistants]] (<small>POP</small>), tels le dichlorodiphényltrichloroéthane (<small>DDT</small>), les [[dioxine]]s (<small>PCDD</small>) et les [[polychloro-biphényle]]s (<small>PCB</small>), labiles et s’accumulant le long des [[chaîne trophique|chaînes trophiques]], peuvent persister dans l’[[environnement]] plusieurs décennies, circuler dans différents compartiments environnementaux — [[atmosphère de la Terre|atmosphère]], [[biosphère]], [[hydrosphère]], [[lithosphère]] — au-delà des frontières : on a ainsi montré que les [[ours polaire]]s pouvaient être contaminés par le <small>DDT</small> émis à des milliers de kilomètres. Chez l'homme, la contamination peut également être [[aliment]]aire, naturelle avec les phytoœstrogènes de germe de [[blé]], [[soja]], [[bière]]/[[houblon]]...), ou artificielle avec des produits migrants des [[emballage]]s, des résidus de [[pesticide]]s, de [[détergent]]s ou de [[médicament]]s, ou encore via l'ingestion d'animaux filtreurs contaminés tels que des [[Cerastoderma|coque]]s<ref> étude du [http://www.cimar.org/ CIMAR] et de l'[http://www.ualg.pt/ UAlg] : « ''Alteracao hormonal nas ameijoas provocada por quimicos nas aguas pode afectar fertilidade humana'' » - CienciaHoje (avril 2008), [http://www.cienciahoje.pt/ brève] reprise par l'ambassade de France (Bulletin [http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/54559.htm ADIT] n° 54559) </ref> Un perturbateur endocrinien avéré pour l'homme est le [[diéthylstilbestrol]] (<small>DES</small>), [[œstrogène]] synthétique prescrit en [[France]] entre [[1948]] et [[1977]] aux femmes enceintes afin de prévenir le risque d'[[avortement]]. Le 17ß-[[estradiol]] — [[œstrogène]] naturel prescrit lors du traitement des femmes [[ménopause|ménopausées]] (<small>THS</small>) — ainsi que la 17 alpha-éthynylestradiol qui est utilisé dans les pilules contraceptives. Les diverses substances qui sont ingérées par l'homme en tant que médicaments peuvent être retrouvées en aval des stations d'épuration puisque les installations sont relativement inefficaces pour détruire ces types de composés. La quantité d'agents chimiques qui se retrouve donc dans est fonction des conditions météorologiques (rayonnement ultraviolet, et température)<ref>Bertilsson, S.;Widenfalk, A. Photochemical degradation of PAHs in freshwaters and their impact on bacterial growth - influence of water chemistry. ''Hydrobiologia'' '''2002''', 469,23-32.</ref>{{,}}<ref>Maruyama,K; Yuan, 0.; Otsuki, A. Seasonal changes in ethylene oxide chain length of poly(oxyethylene)alkylphenyl ether nonionic surfactants in three main rivers in Tokyo. ''Environ. Sci. Technol.'' '''2000''', 34, 343-348.</ref> et l'activité microbienne<ref>Jurgens, M.D.; Holthaus, K. I. E.; Jonhson, A. C.; Smith, J. J. L.; Hetheridge, M.; Williams, R. J. The potential for estradiol and ethinylestradiol degradation in English rivers. ''Environ. Toxicol, Chem.'' '''2002''', 21, 480-488</ref>{{,}} <ref>Kang, J.-H,; Kondo, F. Effects of bacterial counts and temperature on the biodegradation of biphenol A in river water. ''Chemosphere''. '''2002''', 49, 493-498.</ref>. Le [[bisphénol A]], [[polybromodiphényléthers]] (PBDE), et une variété de [[phtalates]] et d'autres perturbateurs endocriniens sont communément trouvés à faible dose dans de nombreux produits et dans l’environnement<ref>[http://www.cdc.gov/exposurereport/ National Report On Human Exposure to Environmental Chemicals] (CDC, USA)</Ref>. Certains auteurs estiment que les risques pour la santé ne sont pas significatifs <ref>Endocrine disruptors and human health--Is there a problem? An update. PMID 10856020</ref>,<ref>Evidence of effects of environmental chemicals on the endocrine system in children PMID 12837917</ref> alors que d'autres estiment qu'il y a des preuves suffisantes pour dire que ces substances posent un risque pour la santé humaine et la fertilité humaine .<ref>Environment and health: 6. Endocrine disruption and potential human health implications[http://www.cmaj.ca/cgi/content/full/163/11/1471]</ref>{{,}}<ref>How strong is the evidence of a link between environmental chemicals and adverse effects on human reproductive health? "Little definite data links human reproductive disorders or cancers with exposure to environmental chemicals..."[http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=344268]</ref>{{,}}<ref>Hypospadias and Endocrine Disruption: Is There a Connection?[http://links.jstor.org/sici?sici=0091-6765(200111)109%3A11%3C1175%3AHAEDIT%3E2.0.CO%3B2-Q]</ref>{{,}}<ref>Neurodevelopment and Endocrine Disruption[http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1247186]</ref> Le bisphénol A a notamment attiré l’attention en tant que composant du plastique de nombreux biberons. En mars 2007, un recours collectif (''class action lawsuit'') a été déposé en Californie contre les fabricants et détaillants de biberons en plastique, mais qui a échoué à prévenir les consommateurs que leurs produits contenaient du bisphénol A, qui selon certains pourrait altérer la santé et le développement des nourrissons et enfants<Ref> Calif. Lawsuit Targets Baby Bottles With Chemical Additive[http://news.findlaw.com/andrews/en/tox/20070328/20070328_ganjei.html]</ref>. == Origine des différentes sources de contamination == Parmi les perturbateurs endocriniens, on trouve deux grandes classes qui sont d'origine soit naturelle, soit synthétique. == Types de perturbateurs endocriniens == On distingue souvent : * '''Composés naturels :''' ** [[myco-œstrogène]]s : [[zéaralénone]] ; ** [[phyto-œstrogène]]s : [[isoflavonoïde]]s (par exemple présent dans le [[houblon]] et la [[bière]]). * '''Composés synthétiques :''' ** [[antioxydant]]s : [[alkylphénol]]s ; ** composés [[organométallique]]s : sels de tributyl [[étain]] (<small>TBT</small>) ; ** [[détergent]]s : alkylphénols, nonyl[[Phénol (groupe)|phénol]], nonylphénols polyéthoxylés ; ** [[médicament]]s : stéroïdes synthétiques, tels ceux utilisés dans les pilules contraceptives ; ** [[pesticide]]s : organochlorés (<small>DDT, HCH, PCDD</small>) ou organo-azotés (triazines) ; ** [[plastifiant]]s : alkylphénols,[[Discuter:Modulateur endocrinien|nonylphénol]], [[phtalate]]s ; ** [[polychloro-biphényle]]s (<small>PCB</small>). ===Quelques exemples de [[Xénoestrogènes]]=== Les xénoestrogènes sont des substances ayant un potentiel oestrogénique (c'est-à-dire capable d'induire un caractère femelle) et émises dans l'environnement essentiellement suite à l'activité humaine. En voici quelques exemples : ===Estrogènes stéroidïens=== Une forte diminution de la capture de poissons a été observée dans plusieurs rivières du Plateau suisse. Cette diminution pourrait venir de la présence de xénoestrogènes dans l'eau. La détermination de l'activité estrogène moyenne dans l'eau d'une rivière est une variable difficile à mesurer. Pour pouvoir calculer une activité estrogène totale (exprimé en équivalents en 17ß-estradiol, EEQ), il faut pouvoir définir un facteur d'équivalence en 17ß-estradiol (FFA) : <math>EEQ_T \ = \ \sum C_i * FFA_i</math> où Ci est la concentration de l'espèce ''i''. Le groupe de molécules qui contribue le plus à augmenter cette valeur dans les effluents domestiques est le groupe des estrogènes stéroïdiens<ref> Routledge, E. J.; Sheahan, D.; Desbrow, C.; Brighty, G. C,; Waldock, M.; Sumpter, J. P. Identification of estroge nic chemicals in STW effluent. 2. In vivo responses in trout and roach. ''Environ. Sci. Technol.'' '''1998''', 32, 1559-1565 </ref>.Généralement, le calcul est basé sur l’estrone (FFA=0,4), le 17β-estradiol (FFA=1) et le 17α-éthynylestradiol (FFA=1,2). ===[[Bisphénol A]]=== Du bisphénol A<ref>[http://www.ehponline.org/members/2007/10605/10605.html Temporal Variability and Predictors of Urinary Bisphenol A Concentrations in Men and Women</ref>, connu pour avoir des propriétés [[oestrogène|œstrogéniques]], est trouvé dans l'eau, dans certains polymères (dont plastiques de biberons), emballages plastiques d’aliments, matériaux dentaires, boîtes métalliques (type boîtes de conserve), et les garnitures en métal de la nourriture en boîte. <br>'''Risque sanitaire''' : il est facteur de [[délétion de la spermatogenèse]] et est suspecté de jouer un rôle dans certaines [[fausse-couche|fausses couches]], [[obésité]] et certains [[cancer]]s<ref>Babies, Bottles, and Bisphenol A: The Story of a Scientist Mother[http://biology.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371%2Fjournal.pbio.0050200]</ref>{{,}}<ref>Toxic Chemical Leaches from Popular Baby Bottles[http://www.uspirg.org/newsroom/toy-safety/toy-safety-news/toxic-chemical-leaches-from-popular-baby-bottles]</ref>{{,}}<ref>Replace bisphenol A or a child's health?[http://www.sfgate.com/cgi-bin/article.cgi?f=/c/a/2007/01/23/EDGC7N75IE1.DTL&hw=bisphenol&sn=001&sc=1000]</ref>{{,}}<ref>California's Bogus Baby Bottle Scare [http://www.canadafreepress.com/2005/milloy042505.htm]</ref> ===[[Agents ignifuges bromés]]=== Certains de ces agents ([[polybromodiphényléther]]s ou [[diphényléthers polybromés]] dits « [[PBDE]] ») sont utilisés pour ignifuger des matériaux aussi divers que plastiques de téléviseurs, ordinateurs, composants électroniques, matériel électrique et d’éclairage, tapis, matériel de couchage, vêtements, composants automobiles, coussins en mousse et autres textiles ingifugés. <br>'''Risque sanitaire''' : les PBDE ont une structure chimique très similaire aux [[polychlorobiphényle]]s (PCB), et ont les mêmes effets [[neurotoxique]]s, ce pourquoi il pourraient perturber les systèmes hormonaux [[thyroïde|thyroïdien]] et contribuer à une variété de troubles neurologiques et de déficit de développement (dont neurologiques avec pour conséquence de diminuer les facultés d'apprentissage et de cognition). Certaines populations pourraient être plus exposées, dont par exemple les pompiers et les personnels effectuant le tri des déchets électroniques. Une étude faite en Suède comparant les taux de PBDE chez différents types de travailleurs a montré que les recycleurs de matériel électronique étaient particulièrement touchés<ref>[http://seattlepi.nwsource.com/local/309169_pbde28.html Article Seattlepi/sur les PDE]</ref>. L’usage de certains PBDE a été interdit dans l’[[Union européenne|UE]] en 2006. ===[[Phtalates]]=== Ces composés sont surtout utilisés comme plastifiants pour rendre les plastiques plus souples et plus flexibles. On trouve des phtalates dans de nombreux objets ([[jouet]]s souples, revêtements de sol, équipements médicaux, [[cosmétique]]s, assainisseurs d'air, peintures, adhésifs, colles et encres) <br>'''Risques pour la santé''' : ils sont suspectés de poser problème, car ces produits sont connus pour perturber le système endocrinien des animaux (en laboratoire), et certaines études laissent penser qu’ils sont responsables de certaines malformations congénitales de l'appareil reproducteur masculin <ref>Jane S Fisher, Environmental anti-androgens and male reproductive health: focus on phthalates and testicular dysgenesis syndrome, journal = REPRODUCTION, Vol 127, Chap 3, pages 305 à 315, 2004 [http://www.reproduction-online.org/cgi/reprint/127/3/305 Voir]</ref>{{,}}<ref>Swan, S.H. et al. 2005. An overview of this paper is given in the same volume: Julia R. Barrett, [http://www.ehponline.org/docs/2005/113-8/ss.html Phthalates and Baby Boys: Potential Disruption of Human Genital Development], ''Environ. Health Perspect.'' 2005 Aug; 113(8): A542.</ref> Un phtalate, le [[Bis (2-éthylhexyl) phtalate]] (DEHP) est présent dans certains plastiques utilisés dans le domaine médical (cathéters et sacs de sang). En 2002, la [[Food and Drug Administration]] a mis en garde contre l'exposition au DEHP des bébés de sexe masculin, sur la base des effets constatés sur les animaux de laboratoire. Selon la FDA : « L'exposition au DEHP a produit une série d'effets néfastes chez les animaux de laboratoire, mais les plus préoccupants sont les effets sur le développement du système reproductif mâle et de la production normale de spermatozoïdes chez les jeunes animaux ». La FDA ne dispose pas d’études concernant l’homme, mais aucune étude ne permet d’exclure des effets similaires. Par précaution, l'exposition à ce produit par des organismes en développement doit être évitée estime la FDA <Ref> FDA Public Health Notification: PVC Devices Contenant le Plastifiant DEHP [http://www.fda.gov/cdrh/safety/dehp.html] </ref>{{,}}<ref>rFDA Public Health Notification: PVC Devices Containing the Plasticizer DEHP[http://www.fda.gov/cdrh/safety/dehp.html]</ref> === Autres soupçonnés perturbateurs endocriniens === Parmi les produits suspectés figurent : [[vinclozoline]], [[zéaralénone]], les [[dioxine]]s, le [[Polychlorobiphényle]] (BPC), des [[hydrocarbures aromatiques polycycliques|HAP]], les [[furane]]s, les [[phénol]]s, divers [[pesticide]]s (dont [[organochloré]]s, tels que l’insecticide [[endosulfan]], le [[Dichlorodiphényltrichloroéthane|DDT]] et ses dérivés). == Effets == Les modulateurs endocriniens peuvent perturber la maturation sexuelle, le développement des organes reproducteurs — malformation des [[gonade]]s ou régression [[pénis|pénienne]] — ou la [[Reproduction (biologie)|reproduction]] et entraîner des [[cancer]]s hormono-dépendants. Ils peuvent également perturber la fonction [[thyroïde|thyroïdienne]], altérer le [[système immunitaire]] ou engendrer des troubles du [[comportement]]. De nombreuses études [[écotoxicologie|écotoxicologiques]] sur les organismes aquatiques, en particulier sur les [[mollusque]]s et les [[poisson]]s, ont montré que ces [[molécule]]s pouvaient conduire jusqu'à l'imposex, c'est-à-dire le changement de [[sexe]] de l'[[animal]]. Les [[poisson]]s sont souvent très sensibles aux contaminants de ce type : dans certains [[estuaire]]s de [[Grande-Bretagne]] ou en aval de [[station d’épuration|stations d’épuration]] d'[[eau résiduaire|eaux résiduaires]], on peut rencontrer des populations de poissons [[hermaphrodisme|hermaphrodites]]. Chez des [[flet]]s mâles vivant en milieu contaminé par des polluants hormono-mimétiques, des [[ovocyte]]s apparaissent au milieu des [[spermatozoïde]]s. Depuis plusieurs années, les chercheurs suspectent de nombreux composés chimiques d'être des perturbateurs endocriniens pour l'espèce humaine. Des méta-analyses publiées dans les années [[1990]] ont montré le déclin régulier de la qualité du [[sperme]] chez l’[[homme]] depuis 50 ans, en particulier en [[Amérique du Nord]] et en [[Europe]]. L’incidence du [[cancer]] du [[testicule]] augmente depuis plusieurs décennies dans un certain nombre de pays européens. Il y aurait une corrélation entre la présence de perturbateurs endocriniens et les malformations de l'[[appareil reproducteur]], par exemple entre la présence de [[pesticide]]s et la cryptorchidie ou entre des composés de type [[bisphénol A]] ou [[dioxine]]s et l’hypospadias. Chez la [[femme]], on constate des anomalies de la fonction [[ovaire (anatomie)|ovarienne]], de la fertilité, de la [[fécondation]], de la [[gestation]] et de l’implantation [[utérus|utérine]] ainsi qu'un déplacement de l’âge de la puberté. Les doses auxquelles les effets se manifestent peuvent être faibles : une ingestion par le [[rat]] de 20 micro[[gramme]]s de bisphénol-A, un composé dont les [[Éther-oxyde|éther]]s servent à protéger l'intérieur des [[boîte de conserve|boîtes de conserve]], est suivie d'effets œstrogéniques. Les modulateurs endocriniens peuvent agir ''in utero'' : à [[Seveso]], il est apparu une prépondérance des naissances de filles parmi la population contaminées par la [[dioxine]]. Il a été montré que le <small>DES</small> était responsable de [[cancer]]s de l'[[appareil reproducteur|appareil génital]] et d'atteinte de la fertilité chez les hommes et les femmes exposés ''in utero''. Le bisphénol-A et le diéthylstilbestrol (<small>DES</small>) provoquent une hypertrophie de la [[prostate]] des [[souris]] exposées ''in utero''. La synergie résultant des interactions entre xénobiotiques, micro-nutriments et [[médicament]]s peut aggraver les effets : l'exposition simultanée de la [[femelle]] immature à des faibles doses de [[flavonoïde]]s et d’œstradiol se traduit par un fort effet œstrogénique. Comme pour tout produit chimique, l'effet dépend de la dose ; ainsi, si l'activité œstrogènique du nonylphénol est un fait, le potentiel d'action est très faible en comparaison avec les œstrogènes naturels : une étude de l'évaluation de risques sur les [[mammifère]]s, préparée par la [[Commission européenne]], a clairement indiqué que les effets dommageables résultant de la perturbation du système hormonal n'interviennent que pour des expositions nettement plus élevées que la toxicité générale. Pour les mammifères, le déclin de la population des phoques de la Baltique, exposés à des composés organochlorés (PCD et DDE, chez qui on a observé des perturbation des système endocrinien et immunitaire. Les oiseaux, on été touché par le DDT et le PCB, la coquille de l'oeuf est amincie, des anomalies de l'appareil reproducteur et congénitales ont pu être observées. ==Études récentes== En Chine, une étude a montré une corrélation entre une sous-[[fertilité]] chez des hommes vivant à Hong Kong ayant consommé plus de quatre repas de poisson par semaine, qui ont aussi des taux de mercure plus élevés dans les cheveux (avec également des problèmes de peau et des [[autisme]]s plus fréquent chez les enfants qui ont les plus haut taux de mercure (mesuré dans le sang, les cheveux et l'urine)<ref>L. Zhanga and M.H. Wong, a, "Environmental mercury contamination in China: Sources and impacts ", Croucher Institute for Environmental Science and Department of Biology, Hong Kong Baptist University, Hong Kong, PR China, reçu le 23 Mars 2006; [http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6V7X-4KNKBX1-1&_user=10&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=bed201f167f40a939557b314aa1e55c9 mis en ligne par Environment International, Volume 33, Issue 1, January 2007, Pages 108 à 121] le 17 aout 2006.</ref>. <br>Dans la réserve [[amérindien]]ne d'[[Aamjiwnaang]], au cœur de la « ''chemical valley'' » du [[Canada]], on soupçonne des produits tels le [[mercure (chimie)|mercure]], les [[dioxine]]s, l'<small>[[HCB]]</small> ou les <small>[[PCB]]</small> d'être à l'origine de la modification du [[sex-ratio]] constaté : une étude conduite par Constanze MacKenzie, de l'université d'[[Ottawa]], a montré que le ratio à la naissance est passé de un garçon pour une fille en [[1984]] à un garçon pour deux filles en [[1999]]. En outre, le taux de fausses couches est de 39 % contre 25 % habituellement et 23 % des enfants de moins de 16 ans souffrent soufrent d'<small>ADHD</small> (hyperactivité avec déficit d'attention), au lieu de 4 % habituellement. Entre les années 1999 et 2001, une étude sur les effets d'un oestrogène synthétique sur des populations aquatiques ont été réalisés. L’expérience prend place sur un lac entier dans la région des lacs expérimentaux dans le nord-ouest de l'Ontario au Canada. En [[2000]], 24 ans après l'accident d'une usine d'herbicides à [[Seveso]] ([[Italie]]), une étude a montré que les hommes exposés au nuage de dioxines ont eu deux fois plus de filles que de garçons. En [[2002]], à Ufa ([[Russie]]), des chercheurs ont montré que les travailleurs d'une usine d'[[herbicide]]s, contaminés par les dioxines, ont eu des filles dans les deux tiers des cas. == État de la recherche == Thème de recherche situé à la confluence de la [[biologie]], de la [[chimie]] et de la [[médecine]], l'étude des modulateurs endocriniens demeure en plein essor. Des expérimentations sont en cours pour juger de l'effet des perturbateurs endocriniens sur l'homme — tels la diminution de la [[spermatogenèse]] ou l'augmentation de malformations génitales — et de l'incidence de l'épigénétisme (voir [[épigénétique]]) sur la sensibilité de certaines [[population]]s. Dans les années [[2000]], la recherche a été élargie aux effets sur le [[système endocrinien]] et, notamment, la production d'[[enzyme]]s responsables de la différenciation sexuelle. L'[[expérimentation animale]] est employée afin de mettre au point des tests de [[toxicité]] dose-réponse permettant de différencier l'effet perturbateur de l'effet hormono-mimétique chez l'homme. Par exemple, des [[souris]] sauvages, aux réactions normales, et des souris transgéniques ArKo (Aromatase knock out) — qui présentent une déficience en [[œstrogène]]s — sont utilisées pour mesurer les effets de [[molécule]]s à activité œstrogénique (féminisante) — tel le méthoxychlore, un [[insecticide]] organo-chloré — ou anti-androgénique (anti-masculinisante) — telle la vinclozoline, un [[fongicide]]. Les molécules qui présentent un effet œstrogénique in vitro (test de E-screen) font l’objet d’études in vivo sur des rats femelles immatures ou ayant subi une [[ovaire (anatomie)|ovariectomie]]. Quelques études ''in situ'' sont faites ou en cours, notamment sur les poissons (ex : [[chevaine]] ou [[épinoche à trois épines]]<ref>[http://www.cefas.co.uk/Publications/posters/Poster%20ARET%202006%20web.pdf Étude in situ de la réponse d'une batterie de biomarqueurs chez l'épinoche à 3 épines / Biosurveillance)]</ref>) chez laquelle la [[spiggin]] est un [[biomarqueur]] d'exposition aux androgènes). La [[vitellogénine]], qui indique une exposition à des oestrogènes mimétiques, est le biomarqueur le plus utilisé. Certaines études s'intéressent aussi aux effets de la [[métabolite|métabolisation]] des polluants organiques, du stress oxydant et de la neurotoxicité de certains perturbateurs, ou à d'éventuelles synergies. L’activité [[aromatase]] devrait aussi être mesurée en France vers 2008 (chez le [[chevaine]], l’épinoche..). Parallèlement aux études ''in situ'', les [[mésocosme]]s et les [[microcosme]]s constituent des modèles pertinents pour étudier l'effet de ces molécules dans l'[[environnement]], notamment dans l'[[hydrosphère]]. Réalistes d'un point de vue écologique et contrôlables, les mésocosmes permettent d'évaluer les effets à long terme sur la [[biocénose]] et le devenir des substances chimiques dans le [[biotope]]. En [[2004]], l'<small>[[Organisation de coopération et de développement économiques|OCDE]]</small> a organisé une campagne internationale d'intercomparaison des méthodes d'[[chimie analytique|analyse]] de la [[vitellogenèse]] chez le poisson-zèbre (''Brachydanio rerio''). == Méthodes d'analyse et de détection== Une des premières approches est d'utiliser différents organismes vivants comme [[biodétecteur]]s. Les doses auxquelles les hormones et certains perturbateurs endocriniens peuvent agir sont tellement faibles que leur analyse pose un défi. Certains systèmes de biodétection peuvent donner une réponse à des concentrations en stéroïdes de l’ordre 10 à 1000 fois plus faible que les techniques permettant de doser les agents anabolisants (technique qui répond bien à des concentrations de l’ordre du nanogramme par millilitre). De plus, les faibles doses constituent souvent un mélange complexe et le biodétecteur révèle toutes ces substances. Comme exemple de biodétecteurs on peut faire appel à des cellules humaines (MCF7) en culture ou d’autres espèces, les rats de laboratoire, des levures, les bactéries, le poisson zèbre. Chaque biodétecteur a ses particularités et ses problèmes éthiques. Par exemple, les cellules humaines MCF7 sont utilisées comme biodétecteur de composés estrogènes depuis presque 20 ans. Ces cellules sont dérivées d’un cancer du sein et elles ont gardé plusieurs caractéristiques comme le fait d’être stimulées par la présence d’estrogène. Les estrogènes, ou les substances qui les imitent, fonctionnent en activant une protéine réceptrice de la cellule, qui régule tout un jeu de gènes, il suffit de compter les cellules au bout de quelques jours pour déterminer leur présence. Un autre test in vitro utilisé est basé sur une souche de levure possédant un gène exprimant le récepteur humain aux estrogènes, dit YES (yeast estrogen screen). Les levures ont la capacité, par une suite de réactions enzymatiques, de produire la [[β-galactosidase]] qui transforme la couleur jaune de départ du mélange en couleur rose qui absorbe à 540 nm en spectroscopie ultraviolet-visible<ref>Murk et al. '''(2002)''' ''Environ. Toxicol. Chem.''</ref>. Les taux plasmatiques en vitellogénine peuvent être mesurés chez certains types de poissons (truites saumonées). La vitellogénine est une protéine vitelline synthétisée par le poisson femelle mature. Elle est également produite chez le poisson mâle exposé à un perturbateur endocrinien. Les poissons mâles exposés à ces oestrogènes produisent des protéines d'oeufs, ont des gonades plus petites et, dans les cas plus graves, produisent des oeufs. La réponse biologique du poisson mâle qui est le taux plasmatique en vitellogénine est nettement accrue sur les sites à forte activité estrogène. Pour permettre l’analyse du plasma contenant la vitellogénine on utilise un test ELISA (enzyme linked immunosorbent assay)<ref>Vermeirseen, E. L. M.; Burki, R.; Joris, C.; Peter, A.; Segner, H.; Suter, M. J.-F.; Burkhardt-Holm, P. Characterization of the estrogenicity of Swiss midland rivers using a recombinant yeast bioassay and plasma vitellogenin concentrations in feral male brown trout. ''Environ. Toxicol. Chem.'' '''2005''', 24, 226-2233.</ref>. En plus de la vitellogénine, il a été démontré qu’il peut avoir bioaccumulation des perturbateurs dans le foie, la bile et le gras<ref>Vethaak, A. D.; Rijs, G. B. J.; Schrap, S. M.; Ruiter, H.; Gerritsen, A.; Lahar, J. ''Estrgens and xeno-estrogens in the aquatic Environment of The Netherlands: Occurence, Potency and Biological Effects''; RIZA/RIKZ: Lelystad/Den Haag. Netherland 2002.</ref>. Les diverses analyses prennent le plus souvent place dans des rivières puisqu’elles sont l’endroit établi pour le rejet des eaux usées. Pour une rivière, le débit est fortement touché par les précipitations. La répartition des produits chimiques est tributaire des conditions météorologiques (UV et température) et de l’activité microbienne. Il est donc difficile de déterminer une concentration constante à laquelle les organismes vont faire face. Il est donc nécessaire d’obtenir un échantillonnage dans le temps. La première méthode pour pallier cette difficulté est l’utilisation de biocapteurs comme les poissons. Plusieurs autres techniques d’extraction existent pour l’eau brute ou filtrée. L’eau peut être vectrice de perturbateurs endocriniens à double titre : les molécules qui sont les plus solubles ou les plus concentrées peuvent être entraînées sous forme dissoute. Pour ce qui est des molécules moins solubles ou répandues depuis un certain temps dans l’environnement, elles peuvent être associées à des particules de sol et des sédiments en suspension dans l’eau. L’estimation de la contamination de l’eau doit apparaître dans sa globalité. Finalement l’évaluation de la contamination de l’eau peut être envisagée sous l’angle de la concentration de l’eau en perturbateur endocrinien ou en terme d’exposition. Pour pallier la concentration, un préleveur automatique ou instantané (dit actif) peut être utilisé et pour déterminer l’exposition, aussi l’utilisation de capteurs passifs est possible. L’extraction liquide-liquide au dichlorométhane est la plus largement utilisée, puisque cette méthode possède un bon rendement, un large spectre d’action et cette technique est aisée à mettre en œuvre. Elle utilise les caractéristiques physico-chimiques de la molécule de dichlorométhane qui sont : polaire, non miscible à l’eau et lipophile. Un autre technique fait intervenir des cartouches (SPE). Ces pièges fixent les molécules lorsque l’eau est passée au travers. Un mélange de solvants peut ainsi être employé pour éluer ces cartouches et recueillir les molécules recherchées. La solution obtenue est de plus faible volume et constitue une étape de préconcentration. L’extraction est donc sélective à des molécules spécifiques puisque tous les produits ne sont pas nécessairement retenus par la cartouche et élués par le solvant utilisé comme éluant. Ces capteurs sont souvent des instruments automatisés permettant la prise de données dans des intervalles de temps. Néanmoins, ce type d’appareil est sujet à des inconvénients majeurs comme l’utilisation de source d’énergie, le bris de pièce mécanique, le dérèglement dû aux conditions météorologiques. Une autre méthode utilise une technique récente soit l’usage de capteur passif qui intègre la contamination dans le temps. L’exposition plutôt que le flux de contaminant est estimée. Les dispositifs se présentent sous la forme de poche SPMD (pour ''semi-permeable membrane device'') ou de capteurs POCIS (pour ''polar organic componds integrative samplers''). Dans ces capteurs il y a une résine d’une capacité d’absorption spécifique à l’hydrophobicité de polluants organiques. Les SPMD sont utilisés pour les composés hydrophobes (PCBs, organochlorés) alors que les POCIS sont pour les composés plus hydrophiles comme les résidus pharmaceutiques. Les POCIS possédant une phase permettant la rétention de composés tels que les pesticides (Particule de Isolute ENV+ et Ambersorb1500 dispercé sur S-X3 BioBeads) ont démontré une meilleure sélectivité pour les xénoestrogènes<ref> 1Characterization of Environmental Estrogens in River Water Using a Three Pronged Approach: Active and Passive Water Sampling and the Analysis of Accumulated Estrogens in the Bile of Caged FishEtiënne L. M. Vermeirssen, Oliver Körner, René Schönenberger, Marc J.-F. Suter, and Patricia Burkhardt-Holm. ''Environ. Sci. Technol''., '''2005''', 39, (21), pp 8191–8198.</ref>. Pour réaliser les tests quantitatifs la [[GC-MS]] ou la [[LC/MS/MS]] peut être utilisée. Une des méthodes utilisées par le gouvernement du Québec pour doser les perturbateurs endocriniens est la GC/MS. Les hormones et autres substances sont extraites avec l’aide de colonne Oasis HLB. L’extraction prend un volume de 1 litre et met 14 jours à être réalisée, la colonne préconcentre les analytes à un volume de 500 mg. Par la suite, le diéthyl éther est utilisé pour laver cette phase, et conditionné avec le méthanol. On lave encore avec un mélange d’eau/méthanol dans des proportions de 60 :40 et une autre élution avec diéthyl éther/eau 90 :10. Une purification sur gel de silice avec le même solvant d’élution est la prochaine étape. Finalement, avant l’analyse par GC/MS une déviation au BSTFA est réalisée. Les caractéristiques de la colonne ainsi que les divers paramètres expérimentaux peuvent être observés dans le lien externe correspondant. == Moyens de lutte == La prévention des risques requiert une bonne connaissance des propriétés [[toxicologie|toxicologiques]] des [[molécule]]s et la restriction ou l'interdiction de leur utilisation ; de nombreux programmes de recherche ont donc été mis en place, et la directive REACH devrait élargir le champ de la connaissance dans ce domaine, même si certains produits y échappent (dont les pesticides). <br>Divers états prennent des mesures contraignantes. Par exemple, la commercialisation, la fabrication, l’importation et l’exportation des jouets et articles de [[puériculture]] contenant des [[phtalate]]s ont été interdits en [[France]] en [[1999]]. Le [[nonylphénol]] a été interdit en [[Allemagne]] en [[2003]]. Quelques pesticides dont le [[chlordécone]] et l'atrazine (qui perturbait gravement le développement des grenouilles) ont été interdits, pour ne citer que les plus médiatisés. L'usage du [[Dichlorodiphényltrichloroéthane|DDT]] a été mondialement interdit en [[1973]], mais alors qu'on le trouve encore dans l'environnement et les graisses de nombreux organismes, des pressions existent pour réautoriser son usage dans les pays pauvres. Les eaux usées, contaminées par les différents perturbateurs endocriniens (ex : xénoestrogènes ou médicaments) sont traitées au travers des stations d’épurations (STEP). Dans ces traitements, les composés chimiques peuvent être dégradés entièrement ou partiellement, créer des boues d’épuration par leur absorption sur des particules en suspension. Différents facteurs comme le type de traitement ou le temps de séjour peuvent influencer l’efficacité de l’élimination des polluants au travers des STEP. La problématique découle de l’inefficacité des STEP à retenir certaines substances, il s’en suit que ces dernières se retrouvent dans les eaux traitées qui vont alors contaminer les eaux de surface. Il a été démontré que le traitement additionnel des eaux usées à l’ozone ou au charbon actif permet une meilleure élimination des micropolluants. Malheureusement l’efficacité économique des différentes options de mise à niveau des stations d’épuration rencontre des obstacles au niveaux des divers niveaux de gouvernements. ===Stratégies=== ====Dans le monde==== Plusieurs États ont des programmes nationaux sur ce thème (Japon, USA, Suisse, France.). L'[[OCDE]] y travaille également, avec la [[commission européenne]], dont sur les méthodes d'essai et d'évaluation des P.E. ; d'abord pour la santé humaine puis pour l'environnement. Diverses commissions internationales visant notamment la protection des océans ([[OSPAR]], [[HELCOM]]...) s'intéressent aussi à ces questions. la recherche porte généralement sur les thèmes suivant : * Le criblage, c'est à dire les méthodes analytiques (chimiques, tests biologiques, biomarqueurs d'effets) pour déterminer le taux de ces polluants dans un milieu ; * La mesure de la répartition et durée de vie dans l’environnement ([[eau]], [[Sol (pédologie)|sol]], air, [[sédiment]]s, aliments..) et/ou dans les organismes vivants ([[monitoring]], [[biomonitoring]]...) * L’identification des [[danger]]s et l’évaluation des [[risque]]s, la mesure du degré d'impact effectif (chez quelques espèces jugées représentatives ou faciles à étudier) ; * La compréhension des mécanismes d’action (et d'éventuels effets [[épigénétique]]s), mais aussi de dégradation naturelle de ces molécules, par des études écocinétiques et toxicologique des PE ; * L'étude des voies métaboliques dans l’organisme et les étapes clef de la biodégradation ; Des études de population ou [[écoépidémiologie|écoépidémiologiques]] ont mis en évidence des effets à long terme. Elles ont permis de développer des modèles animaux et de commencer à développer des [[modélisation]]s des effets des perturbateurs endocriniens. '''États-Unis''' : Par exemple, l’[[EPA]] (Agence de protection de l’environnement des États-Unis) s’est donnée comme objectif de tester des milliers de substances chimiques différentes au cours des prochaines années pour en vérifier les effets endocriniens. '''Québec''' : Des mesures d’alkylphénols polyéthoxylés entrant dans la composition de pesticides ont été prélevés dans plusieurs cours d’eau. '''Suisse''' A: u début des années 2000, le Conseil Fédéral le Fonds national a lancé un programme de recherche en Suisse (PNR 50 visant à développer des stratégies pour évaluer les risques et dangers de l’exposition du vivant aux perturbateurs endocriniens, pour 2001-2007 ; 17 projets subventionnés en 2001, et 7 autres en 2003, ayant aboutié à des conclusions et recommandations pour les autorités et les industries, afin de limiter les effets négatifs de ces substances et des futurs composés développés. '''France''' : Un « « ''Programme National de Recherche sur les Perturbateurs Endocriniens'' » a été lancé en 2005, en lien avec l’[[ANR]] et l’[[AFSSET]], suite aux recommandations du [[Comité de la Prévention et de la Précaution]] (CPP) consécutive à une saisine sur les perturbateurs endocriniens (conclusions publiées en décembre 2003 ), ainsi qu’à l’annonce faite en Juin 2004 par Monsieur le Ministre en charge de l'Environnement S. Lepeltier. Un nouvel appel à projet a été lançé mi-2008 ciblant des "questions orphelines", dont celle des impacts sur fonction thyroïdienne ou le système immunitaire. ====Union Européenne==== L'UE a mis en place une « ''Stratégie communautaire concernant les perturbateurs endocriniens'' » pour « ''aborder, d'urgence, le problème des perturbateurs endocriniens nocifs à la santé et à l'environnement'' »<ref>[http://europa.eu/scadplus/leg/fr/lvb/l21277.htm Stratégie communautaire concernant les perturbateurs endocriniens]</ref>,<ref>Communication de la Commission au Conseil et au Parlement européen, du 17 décembre 1999, sur une stratégie communautaire concernant les perturbateurs endocriniens [COM(1999) 706 final - Non publié au Journal officiel]</ref>, <ref>Communication de la Commission au Conseil et au Parlement européen, du 14 juin 2001, sur la mise en œuvre de la stratégie communautaire concernant les perturbateurs endocriniens [COM(2001) 262 final - Non publié à ce jour]</ref>. Cette stratégie prévoit trois types de mesures : à court, moyen et long terme. '''À court terme,''' l'UE veut faire évaluer une liste prioritaire de molécules ("liste prioritaire PE") fortement suspectes d'effets hormonaux, en identifiant les manques de connaissances. L'UE veut utiliser les instruments législatifs existants, dont [[REACH]] (Règlement relatif à l'évaluation des risques) et la directive relative à la classification des substances dangereuses, pour établir des programmes de surveillance qui doivent estimer les doses et durées d'exposition aux substances P.E. "prioritaires" et en étudier les effets. Il est aussi prévu d'identifier d'éventuels cas particuliers et les groupes vulnérables à certaines substances (ex : enfants...) si ces substances ne sont pas déjà réglementées, elles devront être inscrites sur la liste des PE prioritaires ; Des réseaux d'échange, d'information et de consultation des acteurs (niveau international, Commission, États membres, industrie, etc.) sont également prévus. L'UE veut une "''pleine information''" de la population, notamment sur les activités entreprises, les mécanismes, la liste prioritaire PE. L'UE finance diverses études dès les années 2000, y compris interrégionales via les crédits Interreg. <br>En [[2000]], 553 substances artificielles et 9 hormones de synthèse ou naturelles ont été inscrites dans le ''« liste prioritaire »''. Des actions prioritaires ont été listées pour évaluer le rôle de ces substances, et une conférence a été organisée par la Commission sur les perturbateurs endocriniens (18-20 juin 2001, en Suède). Un appel à propositions de recherche de mai 2001 a bénéficié d'un budget de 20 millions d'euros. Le Livre blanc sur la stratégie pour la future politique dans le domaine des substances chimiques inclut les PE et la future directive sur la sécurité générale des produits devrait permettre de prendre plus facilement des ''« mesures d'urgence au niveau communautaire »''. Une Stratégie communautaire sur le mercure qui est aussi un perturbateur endocrinien a également fait l'objet d'une communication<ref>[http://europa.eu/scadplus/leg/fr/lvb/l28155.htm Stratégie communautaire sur le mercure]</ref>, <ref>Communication de la Commission, du 28 janvier 2005, « ''Stratégie communautaire sur le mercure'' » (COM(2005) 20 - Journal officiel C 52 du 2 mars 2005)</ref>. '''À moyen terme''', l'UE veut contribuer à identifier et évaluer les perturbateurs endocriniens, développer des produits de substitution et des tests capables d'identifier les PE, notamment via le cinquième programme-cadre de recherche et développement et les initiatives privées. '''À long terme''', l'UE veut adapter/modifier la législation pour prendre en compte les PE, notamment via le Règlement (CEE) n° 793/93 concernant l'évaluation des risques et la directive 67/548/CEE concernant la classification des substances dangereuses. Le bon état écologique prévu par la Directive cadre sur l'eau doit intégrer les aspects P.E. == Voir aussi == * [[Environnement]] * [[Reprotoxicité]] === Liens externes === * {{en}} [http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc227.htm Évaluation mondiale des connaissances scientifiques sur les perturbateurs endocriniens] (2002, Programme International sur la Sécurité Chimique de l'[[Organisation mondiale de la santé|OMS]]) * {{fr}} [http://www.greenfacts.org/fr/perturbateurs-endocriniens/ Consensus scientifique sur les perturbateurs endocriniens] - un résumé pour non-spécialistes du rapport de l'OMS par GreenFacts * {{fr}}[http://www.eau-artois-picardie.fr/IMG/pdf/RENCONTRE_SCIENTIFIQUE_JP.pdf Les perturbateurs endocriniens et leurs impacts sur les milieux aquatiques] (Rencontres scientifiques de l’eau, jeudi 23 novembre [[2006]], Agence de l'eau Artois-Picardie). * {{fr}}[http://www.eau-artois-picardie.fr/IMG/pdf/P_Vasseur_Les_perturbateurs_endocriniens_RS_32_11_2006.pdf Perturbateurs endocriniens dans les milieux aquatiques](P Vasseur, Rencontres scientifiques de l'Agence de l'Eau Artois-Picardie, 23 nov 2006, Villeneuve d'Ascq) * {{fr}}[http://www.eau-artois-picardie.fr/article.php3?id_article=2271 Colloque « ''Perturbateurs endocriniens et qualité des milieux aquatiques'' », 23 octobre 2007. * {{fr}}[http://www.eau-artois-picardie.fr/IMG/pdf/C_Minier_PE_et_milieux_aquatiques_RS_33_11_2006corrige.pdf Exposé de C Minier : ''Contamination et effets des xéno-oestrogènes dans le compartiment aquatique en Manche orientale''](Rencontres scientifiques de l'Agence de l'Eau Artois-Picardie, 23 nov 2006, Villeneuve d'Ascq) * {{fr}}[http://www.eau-artois-picardie.fr/IMG/pdf/L_Multigner_PE_et_sante_provisoire_RS_23_11_2006.pdf Perturbateurs endocriniens et santé humaine] (Luc Multigner (INSERM), Rencontres scientifiques de l'Agence de l'Eau Artois-Picardie, 23 nov 2006, Villeneuve d'Ascq, France) * {{fr}} [http://www.ceaeq.gouv.qc.ca/documents/publications/affiches/hormones-EDS.pdf - Résumé des conditions d'analyses] (par GC/MS) * {{fr}} [http://www.appanpc.fr/doc/Actualites/PNRPE_APR_2008.pdf Appel à Propositions de Recherche 2008] (Programme National de Recherche « Perturbateurs endocriniens » (PNRPE) ===Notes et références=== {{Références}} [[Catégorie:Biochimie]] [[Catégorie:Toxicologie]] [[Catégorie:Pollution]] [[de:Endokrine Disruptoren]] [[en:Endocrine disruptor]] [[ja:内分泌攪乱物質]] [[ko:내분비계 장애물질]] [[sl:Endokrini disruptor]] [[vi:Chất gây rối loạn nội tiết]] [[zh:內分泌干擾素]]