5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase
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2008-07-04T02:08:17Z
Inteleki
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/* Polymorphisme C677T et les autres maladies */
[[Image:MTHFR.jpg|thumb|right|<u>MTHFR d'E.coli<u>. Image provenant de {{Lien web
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L’[[enzyme]] ''' 5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase''' est nommé '''MTHFR'''. C'est un homodimère présent dans le [[cytoplasme]]. MTHFR est localisée dans la rate, les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse. Elle possède un site de liaison pour le FAD et est constituée de 656 acides aminés. Son poids moléculaire est de 74597 Da. Son [[gène]] est composé de douze [[exon]]s et se situe sur le [[chromosome]] 1 à la position 1p36.3.
Elle catalyse la conversion du 5, 10-méthylènetétrahydrofolate (5,10-CH<sub>2</sub>-FH<sub>4</sub>) en 5-méthyltétrahydrofolate (5-CH<sub>3</sub>-FH<sub>4</sub>) en utilisant le NADPH. MTHFR catalyse la réaction irréversible :
[[Image:MTHFR réaction.JPG]]
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==MTHFR et le métabolisme de l’homocystéine==
MTHFR est une [[enzyme]] intervenant dans le métabolisme de l’[[homocystéine]].
L’homocystéine est un [[acide aminé]] soufré découvert par le biochimiste, [[Vincent du Vigneaud|Vincent Du Vigneaud]] en 1933. Il n’est pas retrouvé dans la structure des [[protéines]] mais constitue un intermédiaire important dans la fonction de donneur de [[méthyle]] de la [[méthionine]] et dans le métabolisme de la méthionine vers d’autres acides aminés soufrés comme la [[cystéine]][[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>1</sup>]].
Homocystéine: HS-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH(NH<sub>2</sub>)-COOH
Méthionine: CH<sub>3</sub>-S-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH(NH<sub>2</sub>)-COOH
La [[méthionine]], acide aminé essentiel apporté uniquement par l’alimentation, est transformée en [[S-adénosyl méthionine]] (SAM) par la S-adénosyl méthionine synthase. La SAM est l’un des principaux donneurs de [[méthyle]] dans les réactions biochimiques chez les mammifères et en donnant son méthyle elle se transforme en S-adenosyl-homocystéine (SAH). Cette dernière est à son tour hydrolysée en homocystéine par une réaction réversible catalysée par la S-adenosyl homocystéine hydrolase. L’homocystéine formée est soit reméthylée en méthionine soit catabolisée par transsulfuration en donnant une [[cystéine]][[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>1</sup>]].
[[Image:Métabolisme de l'homocystéine.JPG|center|thumb|1000px|La voie de transsulfuration est en bleu et la voie de reméthylation est en rouge]]
===La transsulfuration===
L’homocystéine transfère son groupement [[thiol]] à une molécule de sérine qui deviendra une [[cystéine]], les carbones restant de l’homocystéine rejoindront le [[cycle de Krebs]]. La première étape de [[condensation]] homocystéine-serine est catalysée par une enzyme à [[coenzyme]] [[B6]], la CBS. Il y a alors formation de la cystathionine. Celle-ci est ensuite coupée en donnant une cystéine et un alpha-cétobutarate [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>1,3</sup>]].
===La reméthylation===
MTHFR est essentielle au fonctionnement de la voie de reméthylationde l’homocysteine. 5-CH<sub>3</sub>-FH<sub>4</sub> provenant de la transformation de 5,10-CH<sub>2</sub>-FH<sub>4</sub> par MTHFR est utilisé comme donneur du groupement méthyle, lors de la reméthylation de l’homocystéine en méthionine. Cette réaction est catalysée par la méthionine synthase (MS) qui a pour [[cofacteur]] la [[vitamine B12]]. 5,10-CH<sub>2</sub>-FH<sub>4</sub> est dérivé des folates ([[vitamine B9]]) contenue dans l’alimentation. L’activité de l’enzyme MTHFR et l’apport alimentaire en folates vont donc influencer la disponibilité en 5-CH<sub>3</sub>-FH<sub>4</sub> pour méthyler l’homocystéine[[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>1,3</sup>]].
===La régulation nutritionnelle ===
Lors d’une alimentation normale, le métabolisme de l’homocystéine chez des sujets sains se divise équitablement entre la transsulfuration et la reméthylation. Lorsque l’apport en méthionine est normal, la molécule d’homocystéine est recyclée environ deux fois par la voie de reméthylation avant d’être catabolisée par la voie de transsulfuration. Lorsque l’apport en [[méthionine]] augmente, la voie de transsulfuration est utilisée principalement par l’homocystéine. La capacité de l’organisme à adapter l’utilisation de l’homocystéine en fonction de l’apport en méthionine implique l’existence d’une régulation commune aux deux voies. Cette régulation commune va se faire par la [[S-adénosyl méthionine]] (SAM) qui en fonction de sa concentration peut inhiber ou non MTHFR orientant ainsi l’homocystéine vers la voie de transsulfuration ou de reméthylation. Lorsque l’apport en méthionine est élevé, il va en résulter une augmentation de la concentration intracellulaire de S-adenosyl-méthionine ce qui inhibe la MTHFR et active la cystathionine betasynthase (CBS). CBS est impliqué dans la voie de transsulfuration. A l’opposé, lorsque l’apport en méthionine est faible, la concentration en SAM n’est pas suffisante pour inhiber la MTHFR. La voie de reméthylation est alors favorisée et la CBS n’est pas stimulée [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>1,2</sup>]].
==Polymorphisme C677T et l'hyperhomocystéinémie==
Suite à de nombreux travaux sur des données cliniques et épidémiologiques l’[[hyperhomocystéinémie]] est de plus en plus considérée comme un [[facteur de risque]] indépendant pour les [[maladies cardio-vasculaires]]. Les maladies cardiovasculaires sont l’une des principales causes de décès au Canada. En 2002, elles ont été responsables d'au moins 33 % de tous les décès (34 % chez les femmes, 32 % chez les hommes) [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>7</sup>]]. En 2004, le [[taux de mortalité]] normalisé selon l'âge pour les maladies cardiovasculaires est de 175,6 décès pour 100 000 habitants [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>8</sup>]]. Il semblerait qu’un excès d’homocystéine endommagerait la paroi intérieure des [[artères]] ce qui pourrait affecter la [[coagulation]] du sang [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>6</sup>]]. Lorsque le taux d’homocystéine est en élevé, les cellules artérielles absorbent plus facilement le mauvais cholestérol ([[Lipoprotéine de basse densité|LDL]]). L’homocystéine facilite la croissance des [[muscle lisse|muscles lisses]] des artères ce qui pourrait causer une [[sténose]] des artères et elle augmente le risque de formation de [[caillot sanguin]] [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>9</sup>]]. Les valeurs moyennes de l’[[homocystéinémie]] se situent aux alentours de 9 µmol/L. Le seuil à partir duquel l’homocystéinémie doit être considérée comme anormale varie de 11 à 15 µmol/L [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>1</sup>]]. Plusieurs facteurs déterminent le taux d’homocystéine dans le sang notamment au niveau des enzymes qui interviennent dans la régulation de l’homocystéine (MTHFR, MS et CBS). En l’absence de déficit enzymatique, le taux d’homocystéine peut être accru par une carence en [[vitamine B6]], [[vitamine B12]] et en [[ vitamine B9|folates]] contenu dans l’alimentation. En effet, le métabolisme normal de l’homocystéine est contrôlé en partie par ces vitamines qui sont des [[cofacteur|cofacteurs]] essentiels. Ce déficit en vitamines peut être dû à une consommation insuffisante ou à l’incapacité de l’organisme à les absorber [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>6</sup>]].
Le polymorphisme C677T influence le taux plasmatique d’homocystéine. Une [[mutation]] génétique de cette enzyme crée une enzyme [[thermolabile]] qui possède une activité réduite d’environ 50% à 37°C et une perte complète d’activité à 46°C. La mutation a lieu en position 677 et transforme la base [[cytosine|C]] en [[thymine|T]]. Ceci a pour conséquence la formation d’un acide aminé, la [[valine]] (V) au lieu d’une [[alanine]] (A) en position 222. La fréquence de cet [[allèle]] mutant est de 31% à 39% [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>4</sup>]]. La mutation T au lieu de C crée un [[site de restriction]] pour deux enzymes qui sont Hinf I (G/AN'''T'''/C) et Taq I ('''T'''/CGA) [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>4</sup>]]. Lorsque le taux de folates apporté par l’alimentation est bas, l’enzyme ayant une activité réduite ne transforme pas intégralement le peu de folates d’où une augmentation en homocystéine. Un faible taux en folates accentue donc l’effet de la mutation [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>2</sup>]]. La connaissance de ce processus permet de pouvoir réduire, par un apport nutritionnel en folates (où acide folique), le taux d’homocystéine [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>2,4,5</sup>]]. Les légumes vert foncé comme le brocoli, les épinards, les pois et les choux de Bruxelles sont d'excellentes sources d'[[acide folique]]. L’acide folique se trouve aussi dans le maïs, les pois secs, les haricots, les lentilles, les oranges et le jus d'orange [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>10</sup>]].
==Polymorphisme C677T et les autres maladies==
Le haut taux d’homocystéine dans le sang, causé par le [[polymorphisme]] C677T, est associé aussi à des [[thrombus|thromboses]] artérielles et à des malformations du [[tube neural]] [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>12</sup>]]. Les malformations du tube neural les plus courantes sont la [[spina bifida]] et l’[[anencéphalie]] [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>10</sup>]]. Un apport alimentaire enrichi en [[acide folique]] et en [[vitamine B|vitamines B]] (B12, B6, B2) chez les femmes qui prévoient d’être enceintes peut réduire le risque de malformations du tube neural chez le fœtus [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>10</sup>]] et a un effet protecteur pour les [[maladies cardio-vasculaires]] [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>11</sup>]]. Ce polymorphisme est aussi associé à la [[schizophrénie]] [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>13,14</sup>]]. Le mécanisme reste encore incertain, ce polymorphisme confère un risque d’avoir des symptômes négatifs et réduit la sévérité des symptômes positifs [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>14</sup>]]. Il a été montré que le [[génotype]] TT pour MTHFR est associé à un risque de schizophrénie 36% plus élevé qu’avec le génotype CC [[5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase#Références|<sup>13</sup>]].
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[[Catégorie:Enzyme|Méthylènetétrahydrofolate]]
[[en:Methylenetetrahydrofolate reductase]]
[[he:MTHFR (אנזים)]]
[[it:Metilenetetraidrofolato reduttasi (NAD(P)H)]]
[[pl:Reduktaza metylenotetrahydrofolianu]]
[[tr:Metilentetrahidrofolat redüktaz]]