Paracétamol 242485 31585575 2008-07-15T00:42:10Z Pyrococcus 48116 {{Pharmacologie |nom = Paracétamol |nom_IUPAC = ''N''-(4-hydroxyphényl)éthanamide |image = Paracetamol-skeletal.svg |image2 = Paracetamol-3D-vdW.png |width = 130 |apparence = Poudre blanche&nbsp;•&nbsp;Solution limpide |classe_thérapeutique = [[Analgésique|Antalgique]]&nbsp;•&nbsp;[[Antipyrétique]] |numéro_CAS = 103-90-2 |préfixe_ATC = N02 |suffixe_ATC = BE01 |PubChem = 1983 |formule_brute = {{formule chimique|C|8|H|9|N||O|2}} |masse_moléculaire = {{unité|151.17|g||mol|-1}} |pKa = {{formatnum:9.5}} |synonymes = Acétaminophène |densité = 1,263 |température_de_fusion = {{unité|169|°C}} |solubilité = {{unité|1.4|g}}/{{unité|100|mL}} |biodisponibilité = Proche de {{unité|100|%}} |liaison_protéique = |métabolisme = [[Foie|Hépatique]] à {{unité|95|%}} |demi-vie_d'élimination = 1 à 4 heures |excrétion = [[Rein|Urinaire]] |voie_d'administration = Orale, [[Injection intraveineuse|IV]], intrarectale |grossesse = Autorisé |précautions = Toxicité hépatique à fortes doses |antidote = [[Acétylcystéine|N-acétylcystéine]] }} Le '''paracétamol''', aussi appelé '''acétaminophène''', est la molécule active présente dans certains [[médicament]]s de la classe des [[antalgique]]s [[antipyrétique]]s non [[salicyline|salicylés]]. Il est ainsi utilisé contre la [[fièvre]] et la [[douleur]]. Contrairement aux [[Anti-inflammatoire non stéroïdien|AINS]] (comme l'[[aspirine]]), il n'a pas d'action [[anti-inflammatoire]]. Dans le cadre de douleurs plus fortes, le paracétamol peut être associé à un autre [[analgésique]]. Le nom ''paracétamol'' vient de la contraction de '''par'''a-'''acét'''yl-'''am'''ino-phén'''ol'''. ''Acétaminophène'' quant à lui provient de N-'''acét'''yl-para-'''aminophén'''ol. Le paracétamol est le [[médicament]] le plus prescrit en [[France]] — les trois médicaments les plus prescrits sont tous à base de paracétamol et totalisent plus de 260 millions de doses<ref>Le moniteur des pharmacies - cahier {{III}} - n°2634 - 24/06/2006</ref>. Il comporte en effet l'avantage de pouvoir être prescrit chez la majorité de la population et d'être dénué d'effets indésirables sérieux lorsqu'il est utilisé aux doses recommandées. En cas de [[surdose|surdosage]], le paracétamol est très [[toxique]] pour le [[foie]] et est chaque année la cause de nombreux décès<ref>Notes : Voir le chapitre [[Paracétamol#Surdosage non volontaire et suicide|Surdosage non volontaire et suicide]] pour plus de détails.</ref>. ==Historique== Les premiers [[antipyrétique]]s existent depuis longtemps. Depuis l’[[Antiquité]], les décoctions de feuilles de [[saule]] sont réputées pour leurs vertus contre la [[fièvre]] et les douleurs, notamment chez les [[Égypte antique|Égyptiens]]<ref name="Aspirin throughout the ages: a historical review">{{Périodique |id= |lang=fr |auteur=H. Lévesque and O. Lafont |traduction= |titre=L'aspirine à travers les siècles: Rappel historique (Aspirin throughout the ages: an historical review) |sous-titre= |journal= |revue=La Revue de Médecine interne |ISSN= |ISSN2= |ISSN3= |no= |date=mars 2000 |vol=21 |titre vol= |issue= |pages=S8-S17 |résumé=http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6VMG-40BPS0M-2&_user=10&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=48760d4c51213b8338a00b95e6badc45 |texte= |consulté le=15 janvier 2008 |doi= |commentaire= |extrait= }}</ref>. Plus tard, vers 400 avant J.-C., [[Hippocrate]], le père fondateur de la médecine et selon qui « la nature est le médecin des malades », recommandait une [[tisane]] de feuilles de saule pour soulager les douleurs de l’accouchement et faire baisser la fièvre<ref name="Aspirin throughout the ages: a historical review"/>. Les [[Romains]] connaissaient aussi ses propriétés (— le nom [[latin]] du saule est ''salix''). Cette utilisation s’est poursuivie de manière empirique jusqu’au {{s|XVIII}}. Les antipyrétiques utilisés à cette époque étaient des préparations à partir de composés naturels d'écorces de [[cinchona]]<ref name="white_willow">James J. Gormley, {{lang|en|''White willow bark is a gentle, effective pain-reliever''}}, ''Better Nutrition'', mars 1996. [http://findarticles.com/p/articles/mi_m0FKA/is_n3_v58/ai_18169209 résumé], page consultée le 15 janvier 2008.</ref> dont dérive la [[quinine]], ou à partir de salicylate contenu dans l'écorce de [[saule]]. L'écorce de cinchona devint rare et chère et le besoin de trouver des substituts apparut. Harmon Northrop Morse synthétise dès [[1878]] une substance baptisée acétylaminophénol<ref>Merck index 11{{e}} édition (1989), ISBN 091191028X.</ref>, mais c'est seulement cinquante ans plus tard qu'elle sera commercialisée comme médicament sous le nom de ''paracétamol''. À cette époque, d'autres produits sont utilisés comme remède contre la douleur et la fièvre : en [[1897]], l'[[aspirine]] est synthétisée par [[Felix Hoffmann]] et connaît un grand succès. L'[[acétanilide]] ([[1886]]) et la [[phénacétine]] ([[1887]]) sont aussi utilisés jusqu'à se révéler être des produits dotés d'effets secondaires graves et que les inconvénients de l'aspirine commencent à être connus. Le paracétamol réapparaît alors et les premières études sur les propriétés antipyrétique et antalgique du paracétamol sont conduites à la fin du {{s|XIX}}. En [[1886]], le professeur [[Adolf Kussmaul]] de l'[[université de Strasbourg]] étudie l'effet [[antiparasitaire]] du [[naphtalène]]. Ses deux jeunes assistants Arnold Cahn et Paul Hepp, à court de produit pour les [[expérience]]s, décident de se ravitailler auprès d'un pharmacien de [[Strasbourg]] qui leur donne par erreur de l'[[acétanilide]] à la place du naphtalène. En reprenant leur étude, ils sont intrigués par les effets antipyrétiques obtenus par ce nouveau produit. C'est donc grâce à une erreur providentielle que les propriétés de l'[[acétanilide]] contre la fièvre sont découvertes<ref name="from coal tar to paracetamol">Pain relief: from coal tar to paracetamol. RSC, article de juillet 2005. [http://www.rsc.org/Education/EiC/issues/2005July/painrelief.asp En ligne], page consultée le 15 janvier 2008.</ref> ; ses propriétés antalgiques seront découvertes un peu plus tard, l'acétanilide est l'ancêtre du paracétamol et de la phénacétine<ref>Patrice Queneau, ''La Saga du paracétamol''. Médecine, volume 2, numéro 4, pp 158-9, avril 2006, Thérapeutiques. [http://www.jle.com/fr/revues/medecine/med/e-docs/00/04/18/20/article.md En ligne], page consultée le 15 janvier 2008.</ref>. Le docteur Hepp a un frère qui travaille pour une petite compagnie (Kalle Co) qui fabrique l’acétanilide<ref name="Petite histoire du médicament">Petite histoire du médicament</ref>. Il lui propose d'utiliser sa découverte et de lancer sur le marché l’acétanilide comme [[antipyrétique]]s et ainsi concurrencer l'antipyrine et l'acide salicylique. L’acétanilide devient un [[médicament]] commercialisé sous le nom d’antifébrine. À la fin des années 1880, l'[[industrie]] des [[Colorant industriel|colorant]]s avait un déchet, le paranitrophénol, avec une structure chimique assez similaire à l'[[acétanilide]] et disponible à bas prix. Carl Duisberg, responsable de la recherche et des [[brevet]]s chez [[Bayer AG]] (Friedrich Bayer & Co), demanda à son équipe de trouver une exploitation intéressante pour le paranitrophénol. Oscar Hinsberg eut l'idée de le transformer<ref>Note : transformation en trois étapes, par réduction du NO<sub>2</sub> en NH<sub>2</sub> ; éthylation du groupe OH ; et finalement acylation du groupe NH<sub>2</sub>.</ref> en acétophénitidine<ref name="from coal tar to paracetamol"/>. La démarche de création de cette substance fut purement commerciale et par chance, des tests montrent qu’elle semble plus puissante que l’antifébrine et provoque moins d’effets indésirables. Duisberg décide de mettre la nouvelle molécule en production et l’appelle « phénacétine »<ref name="Exp't 461">{{en}}[http://courses.chem.psu.edu/chem36/Chem36H/IndivExpt1/461%20Acetaminophen.pdf Exp't 461 Acetaminophen, Tylenol]{{pdf}} sur courses.chem.psu.edu</ref>. [[Image:Axelrod.jpg|thumb|right|250px|[[Julius Axelrod]] démontre en [[1948]] que l'acétanilide est dégradé dans l'organisme en N-acétyl p-aminophénol (ou paracétamol), métabolite possédant une activité antalgique et mieux toléré que ce que l'on croyait jusqu'alors.]] Cependant, l’acétanilide est très toxique et de nombreuses recherches se consacrent sur l’élaboration de dérivés mieux tolérés. Le paracétamol fut trouvé dans les [[urine]]s des personnes ayant consommé de la phénacétine. En [[1889]], le scientifique allemand Karl Morner découvre qu'un fragment de la phénacétine, l'acétaminophène, est un produit efficace contre la douleur et la fièvre. Une étude métabolique de ce médicament montre qu'il s'agit d'un métabolite déséthylé de la phénacétine. Cette hypothèse fut formulée dès [[1894]] mais il fallut attendre les travaux de Lester et Greenberg de l'[[université Yale]] et ceux de Flinn et Brodie de l'université de New York pour obtenir la confirmation de cette hypothèse<ref name="Histoire contemporaine">François Chast, ''Histoire contemporaine des médicaments'', édition La Découverte</ref>. En [[1893]], un médecin allemand, J. von Mering, compare les propriétés antalgiques et antipyrétiques du paracétamol et de la phénacétine ainsi que leurs toxicités respectives. Cependant, il tire de cette étude la conclusion que le paracétamol est plus néphrotoxique que la phénacétine. Le paracétamol est alors délaissé pendant un demi-siècle à la suite de cette erreur. La toxicité de la phénacétine pour le [[rein]] sera démontrée par la suite, entraînant son retrait du marché. En [[1946]], l’{{lang|en|''Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs''}} propose une bourse au ''New York City Department of Health'' afin d'étudier les problèmes associés aux agents analgésiques. Bernard Brodie et [[Julius Axelrod]] sont désignés pour étudier le lien présumé entre les agents non dérivés de l'aspirine et le développement de la [[méthémoglobinémie]]. En [[1948]], ils publient leur étude<ref name="Jpharmacol1948-Brodie">{{Périodique |id= |lang=en |auteur=Brodie BB, Axelrod J |traduction= |titre=The fate of acetanilide in man |sous-titre= |revue=J Pharmacol Exp Ther |ISSN= |ISSN2= |ISSN3= |no= |date=1948 |vol=94 |titre vol= |issue=1 |pages=29–38 |résumé=http://profiles.nlm.nih.gov/HH/A/A/A/D/_/hhaaad.pdf |texte= |consulté le= 22 décembre 2007 |doi= |commentaire= |extrait= }}</ref> qui démontre que l'acétanilide est dégradé dans l'organisme en N-acétyl p-aminophénol, et que seul ce métabolite est actif contre la douleur<ref>{{Citation|Summary : The analgesic action of acetanilide is exerted mainly through N-acetyl p-aminophenol which is an active analgesic}}. Brodie BB, Axelrod J. The fate of acetanilide in man, 1948.</ref>. Ils démontrent également que l'administration d'acétanilide est responsable de la formation de méthémoglobine, mais ils ajoutent que l'agent responsable est peut être la phénylhydroxylamine, et non pas le paracétamol comme on le croyait auparavant<ref>{{Citation|The role of aniline in the formation of methemoglobin: Both methemoglobin and aniline were found in the blood of man after the administration of acetanilide. Methemoglobin was also found after the oral administration of aniline. This suggested that the methemoglobin in the blood after the ingestion of acetanilide might have been formed as a result of the aniline present. The nature of the actual methemoglobin-forming agent is not known. It has been considered to be p-aminophenol. This hypothesis is made unlikely since free p-aminophenol was not demonstrated in the blood after the administration of either acetanilide or aniline. It is possible that phenylhydroxylamine is the actual methemoglobin forming agent}}. Brodie BB, Axelrod J. The fate of acetanilide in man, 1948.</ref>. Ils suggèrent donc aux industriels de remplacer l'acétanilide, responsable de la méthémoglobinémie, par l'acétaminophène<ref>The Julius Axelrod Papers - Work on the Sympathomimetic Amines, 1946-1958. [http://profiles.nlm.nih.gov/HH/Views/Exhibit/narrative/amines.html Lire en ligne]. {{Citation|Axelrod and his mentor, Bernard Brodie, were charged with finding out why consumers who used non-aspirin analgesics, such as Bromo Seltzer, were developing an illness known as methemoglobinemia, a non-lethal blood condition. Brodie and Axelrod demonstrated that acetanilide, the main ingredient of these products, was the problem. They suggested that manufacturers replace it with acetaminophen}}.</ref>. Il y a alors un regain d'intérêt pour le paracétamol, du fait de ses propriétés [[antalgique]]s et [[antipyrétique]]s, et de son apparente bonne tolérance. La [[Food and Drug Administration]] accorde en [[1955]] l'autorisation de vente du paracétamol aux États-Unis. Il est commercialisé pour la première fois la même année par ''McNeil Laboratories'' sous le nom de Tylenol Children's Elixir ; c'est un sirop pour enfant contre la [[fièvre]] et la [[douleur]], présenté dans une boîte rouge en forme de camion de pompier<ref name="1955_mcneil">{{en}}{{lang|en|''Aspirin adventures, a Festival of Analgesics''}}. [http://www.chemheritage.org/EducationalServices/pharm/asp/asp08.htm En ligne] sur www.chemheritage.org, le site de la Chemical Heritage Foundation, consulté en novembre 2007.</ref>. Cette petite entreprise de [[Pennsylvanie]] s'est intéressée à ce produit car il ne provoque pas de douleurs à l'[[estomac]]. Le produit est ensuite devenu populaire chez les [[adulte]]s pour la même raison. En [[1956]], le paracétamol est vendu au [[Royaume-Uni]] sous le nom de Panadol en dose de {{unité|500|mg}}, produites par Frederick Stearns & Co, une filiale de Sterling Drug Inc. En [[1958]], apparaît Panadol Elixir, une version destinée à l'usage des enfants<ref>{{en}}[http://www.superbrands-brands.com/volII/brand_panadol.htm Site sur le médicament Panadol], consulté en novembre 2007</ref>. Le suffixe -dol à la fin du nom du médicament provient du latin ''dolor'', qui signifie « douleur ». En [[France]], le paracétamol apparaît en [[1957]] au sein d'un médicament à usage pédiatrique, l'Algotropyl, commercialisé par les Laboratoires Théraplix. Puis la même firme pharmaceutique met sur le marché le Doliprane dès [[1961]]<ref name="La saga du paracétamol">Patrice Queneau. Médecine. Volume 2, Numéro 4, 158-9, avril 2006, Thérapeutiques. [http://www.jle.com/fr/revues/medecine/med/e-docs/00/04/18/20/resume.md?type=text.html Lire en ligne]</ref>. De nos jours, de nombreux médicaments contenant du paracétamol ont été développés et commercialisés dans beaucoup de pays. ==Chimie== [[Image:molecule paracetamol 3D.png|right|thumb|250px|Une représentation 3D de la molécule de paracétamol, constituée d'un [[benzène|cycle benzénique]], substitué par un groupement [[hydroxyle]] et par un groupement [[amide]] en position para.]] ===Structure et réactivité=== Dans les conditions ordinaires, le paracétamol est une poudre blanche avec un léger goût, soluble<ref name="paracetamol chemistry">{{en}} {{lang|en|''Paracetamol chemistry''}}, sur wwww.Pharmweb.net, consulté en novembre 2007. [http://www.pharmweb.net/pwmirror/pwy/paracetamol/pharmwebpicm.html En ligne]</ref> dans 70 volumes d'[[eau]], 7 volumes d'[[Éthanol|alcool]] à {{unité|95|%}}, 13 volumes d'[[acétone]], 40 volumes de [[glycérol]] ou 50 volumes de [[chloroforme]]. Cependant, il est insoluble<ref name="paracetamol chemistry"/> dans l'[[Éther diéthylique|éther]] et le [[benzène]]. Le paracétamol est stable dans l'eau, mais sa stabilité diminue en milieu acide ou basique. Les mélanges de paracétamol sont stables dans des conditions humides. Cependant, les comprimés qui contiennent de la codéine ou du stéarate de magnésium se dégradent en diacétyl-p-aminophénol dans une atmosphère humide<ref name="paracetamol chemistry"/>. La molécule est constituée d'un [[benzène|cycle benzénique]], substitué par un groupement [[hydroxyle]] et par un groupement [[amide]] en position para. Le paracétamol ne comporte pas de [[carbone asymétrique]] et n'a pas de [[stéréoisomère]]. Un des deux doublets libres de l'atome d'oxygène du groupement hydroxyle, le cycle benzénique, l'[[Orbitale moléculaire|orbitale]] p du carbone du carbonyle et un des deux doublets libres de l'oxygène du carbonyle forment un [[système conjugué]]. Cette conjugaison réduit la basicité des oxygènes et de l'azote et rend le groupement hydroxyle plus acide (comme les [[phénol (groupe)|phénol]]s) car la délocalisation des charges s'effectue sur un ion phénolate. La présence de deux groupements activants rend le cycle hautement réactif pour une [[substitution électrophile aromatique]], les substituants étant [[ortho]] et [[para]] directeurs. Toutes les positions du cycle sont plus ou moins activées de la même manière et il n'y a donc pas de site privilégié dans le cas d'une substitution électrophile. Le paracétamol est le [[métabolite]] actif de l'[[acétanilide]] et de la [[phénacétine]] : le paracétamol est produit par la [[décomposition]] de ces deux produits dans l'organisme. Ces produits sont de la même famille chimique et ont une structure chimique très proche. ===Synthèse=== [[Image:Synthesis of paracetamol.png|thumb|250 px|Synthèse du paracétamol : l'acylation du p-aminophénol avec l'[[anhydride acétique]] donne du paracétamol (ou acétaminophène) et de l'[[acide acétique]].]] Le paracétamol existe sous la forme d'un seul stéréoisomère et ne comprend pas de [[Chiralité (chimie)|centre chiral]], la [[synthèse]] n'a pas besoin d'être [[stéréochimie|stéréocontrôlée]], et elle est plus simple par rapport aux [[synthèse asymétrique|synthèses asymétriques]] d'autres substances pharmaceutiques. Le paracétamol fut synthétisé pour la première fois en [[1878]] par Harmon Northrop Morse. La première étape est la [[Oxydation et réduction en chimie organique|réduction]] du p-nitrophénol en p-aminophénol en présence d'[[étain]] dans de l'[[acide acétique]] glacial<ref name="Pharmweb history">{{en}}[http://www.pharmweb.net/pwmirror/pwy/paracetamol/pharmwebpicg.html {{lang|en|''Paracetamol manufacture review''}}], sur www.Pharmweb.net, consulté en novembre 2007.</ref>. Le p-aminophénol obtenu est ensuite acylé par l'acide acétique pour obtenir du paracétamol. Vignolo simplifia cette synthèse en utilisant le p-aminophénol comme produit de départ<ref name="Pharmweb history"/>. Une seule étape d'[[acylation]] est nécessaire pour obtenir le produit désiré, ce qui raccourcit la synthèse. Plus tard, Friedlander modifia la [[Synthèse chimique|synthèse]] en faisant l'acylation du p-aminophénol à partir de p-nitrophénol avec de l'[[anhydride acétique]]<ref name="Pharmweb history"/> au lieu de l'acide acétique, ce qui donne un meilleur rendement. L'intérêt du paracétamol a été réduit lors des premières années de commercialisation en raison d'une contamination par le 4-aminophénol à cause du procédé de fabrication <ref name="Histoire contemporaine"/>. Cette impureté était, comme l'acétanilide, [[Méthémoglobinémie|méthémoglobinisante]]<ref name="Histoire contemporaine"/>. De nos jours, il existe différentes méthodes de synthèse industrielle<ref name="Pharmweb history"/>, la plupart utilisant l'acylation du p-aminophénol avec de l'anhydride acétique. ===Autres dénominations=== * Acetaminophen (''nom utilisé dans les pays anglo-saxons'') * Acétyl paraminophénol, Acétyl-p-amino-phénol, Hydroxy-4' acétanilide, Para-acétamidophénol, Para-acétamino-phénol, N-Acétyl-para-aminophénol. ==Mécanisme d’action et devenir dans l’organisme== ===Mécanisme d’action=== Le mécanisme d'action complet du paracétamol reste inconnu, un siècle après sa découverte<ref>{{en}}[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=14758785 {{lang|en|''Antinociceptive mechanism of action of paracetamol''}} - Cours pharmacologie en ligne], Bonnefont J, Courade JP, Alloui A, Eschalier A. Drugs. 2003;63 Spec No 2:1-4.</ref>. Cependant, il a été démontré qu'il agit principalement au niveau du [[système nerveux central]]<ref name="foch">[http://www.anesthesie-foch.org/s/article.php3?id_article=681 ''Actualité du paracétamol''], ''Évaluation et traitement de la douleur 2006, p. 639-648'' C. Remy , E. Marret, F. Bonnet Département d'anesthésie-réanimation, hôpital Tenon, 9 septembre 2006, Elsevier Masson SAS, consulté le 5 octobre 2007</ref>. Selon une étude de 2006, le paracétamol agirait en inhibant au niveau central la production de [[prostaglandine]]s, impliquées dans les processus de la [[douleur]] et de la [[fièvre]], par le biais d'une action inhibitrice sur l'enzyme prostaglandine H<sub>2</sub> synthase (PGHS), qui comporte notamment un site actif « [[cyclo-oxygénase]] » (ou COX), cible de la majorité des AINS, et un site « peroxydase » (ou POX), sur lequel agirait le paracétamol<ref name="Aronoff 2006">{{en}}Aronoff DM, Oates JA, Boutaud O. {{lang|en|''New insights into the mechanism of action of acetaminophen: Its clinical pharmacologic characteristics reflect its inhibition of the two prostaglandin H2 synthases''}}. Clin Pharmacol Ther 2006 ; 79 : 9-19. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=16413237 PMID: 16413237]</ref>. Le paracétamol n'aurait pas d'action directe sur le COX-1 et le COX-2<ref name="y a-t-il un rationnel">Y a-t-il un rationnel à combiner le paracétamol et un AINS ? Kuntheavy-Roseline ING. [http://www.hcuge.ch/Pharmacie/ens/mas/diplome_ri.pdf En ligne]</ref>, les deux formes de COX sur lesquelles agissent les AINS comme l'[[aspirine]] ou l'[[ibuprofène]]. On soupçonne l'existence d'une nouvelle [[isoenzyme]], le COX-3, sur laquelle agirait spécifiquement le paracétamol<ref>{{en}}{{lang|en|''COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression''}} N. V. Chandrasekharan, Hu Dai, K. Lamar Turepu Roos and col. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed&uid=12242329&cmd=showdetailview&indexed=google PMID: 12242329]</ref> et qui expliquerait pourquoi le paracétamol réduit la fièvre et la douleur tout en étant dénué d'activité anti-inflammatoire et antiplaquettaire. Pour l'instant, cette hypothèse n'a pas été prouvée chez l'homme<ref name="foch" />. D'autres mécanismes d'action ont été évoqués pour expliquer l'activité analgésique et antipyrétique du paracétamol. Un mécanisme d'action [[serotonine|sérotoninergique]] central est suspecté depuis quelque temps<ref name="Bonnefont 2003">{{en}}Bonnefont J, Alloui A, Chapuy E, et al. {{lang|en|''Orally administered paracetamol does not act locally in the rat formalin test: evidence for a supraspinal, serotonin-dependent antinociceptive mechanism''}}. Anesthesiology 2003 ; 99 : 976-81. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed&uid=14508334&cmd=showdetailview&indexed=google PMID: 14508334]</ref>. Le paracétamol potentialiserait l'effet des [[neurone]]s sérotoninergiques descendants de la [[moelle épinière]] exerçant un contrôle inhibiteur sur les voies de la douleur. Par ailleurs, le paracétamol pourrait agir en limitant la libération de Béta-[[endorphine]]s<ref name="Sprott 2005">{{en}}Sprott H, Shen H, Gay S, et al. {{lang|en|''Acetaminophen may act through beta endorphin''}}. Ann Rheum Dis 2005 ; 64 : 1522. [http://ard.bmj.com/cgi/content/short/64/10/1522 En ligne]</ref>. [[Image:Métabolisme paracetamol.png|right|thumb|500px|Les différentes voies d'élimination du paracétamol, avec en haut à gauche la voie principale de la [[glycuroconjugaison]], en haut à droite la [[sulfoconjugaison]], en bas à gauche la voie menant à la N-acétyl p-benzoquinone imine, responsable de la toxicité, et en bas à droite une voie mineure aboutissant au 3-hydroxyparacétamol <!--(ou 3-hydroxyacétaminophène ou encore 3'-hydroxy-4'- hydroxyacétanilide, qui donne ensuite le 3-méthoxyparacétamol-->]] ===Pharmacocinétique=== L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide : le maximum de concentration plasmatique est atteint entre 15 minutes (comprimé effervescent) et 30-60 minutes (comprimé et poudre) après ingestion. Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. Le paracétamol est métabolisé (c'est-à-dire transformé) essentiellement au niveau du [[foie]]. Les deux voies métaboliques majeures sont la [[glycuroconjugaison]] et la [[sulfoconjugaison]]. Il existe une voie métabolique, moins importante, catalysée par le [[cytochrome P450]] (plus précisément par les isoenzymes CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4)<ref name="Kupferschmidt 2004">H. Kupferschmidt. Traitement de l'intoxication au paracétamol. Centre Suisse d'Information Toxicologique. 30 septembre 2004. [http://www.toxi.ch/upload/pdf/Merkblatt_Paracetamol_f.pdf En ligne]{{pdf}}</ref>, qui aboutit à la formation d'un [[Intermédiaire réactionnel|intermédiaire réactif]] toxique, la N-acétyl p-benzoquinone imine ou [[:en:NAPQI]]. Il est normalement rapidement éliminé par réaction avec le glutathion réduit puis évacué dans les urines après [[Conjugaison (chimie)|conjugaison]] à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. L'élimination du paracétamol est essentiellement urinaire : {{unité|90|%}} de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à {{unité|80|%}}) et sulfoconjuguée (20 à {{unité|30|%}}) et moins de {{unité|5|%}} est éliminé sous forme de paracétamol. La [[demi-vie]] d'élimination est d'environ 2 heures. ===Variations physiopathologiques=== En cas d'insuffisance rénale sévère, avec une [[clairance]] de la [[créatinine]] inférieure à {{unité|10|mL||min|-1}}, l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée. La glycuroconjugaison est immature chez le nourrisson et l'enfant, le paracétamol est donc essentiellement sulfoconjugué. Le passage à une voie métabolique identique à celle de l'adulte intervient vers 9-12 ans<ref>[http://www.cnrd.fr/article.php3?id_article=191 Anti-inflammatoires non stéroïdiens et analgésie en période néonatale], R. Lenclen</ref>. ==Galéniques, association et dénominations commerciales== [[Image:Paracétamol.JPG|250px|thumb|right|[[Gélule]]s de paracétamol, l'une des nombreuses [[forme galénique|formes galéniques]] proposée en vente dans les pharmacies.]] ===Formes galéniques=== Le paracétamol entre dans la composition d’une soixantaine de spécialités pharmaceutiques et peut se présenter sous différentes formes ou conditionnements. Le paracétamol seul est vendu sous de nombreuses [[Forme galénique|formes galéniques]]<ref name="cours sur les antalgiques "/> comme des [[comprimé]]s (Doliprane, Efferalgan), des comprimés effervescents (Claradol, Doliprane, Panadol, Efferalgan), des [[gélule]]s (Dafalgan), du [[sirop]] (Oralgan), des [[Suspension (chimie)|suspensions buvables]], des [[suppositoire]]s pour adultes (Dafalgan, Doliprane, Dolko) ou enfants, ou des lyophilisats (Paralyoc). Il est aussi disponible sous forme [[intraveineux|intraveineuse]] (Perfalgan). ===Association=== Le paracétamol peut être associé à d'autres [[antalgique]]s au sein d'un même médicament, dans le but principal d'améliorer l'efficacité globale et d'optimiser le rapport bénéfice/risque en diminuant les [[posologie]]s, mais aussi afin d'allonger la durée d'action, d'élargir le spectre d'efficacité, de diminuer l'accoutumance, d'améliorer l'observance et de minimiser le risque d'usage détourné. Le but des associations de [[médicament]]s étant de produire des interactions pharmaceutiques bénéfiques, c'est-à-dire une [[synergie]], permettant d'augmenter l'efficacité et d'améliorer la tolérance tout en utilisant les doses les plus faibles possibles. L'association doit permettre d'élargir le spectre d'efficacité en combinant des antalgiques agissant simultanément sur des cibles différentes, mais impliqués dans des mécanismes [[Physiopathologie|physiopathologiques]] identiques<ref name="associations d'analgésiques">Développement pharmacologiques rationnel des associations d'analgésiques. Rév Rhum (éd .fr.) 2003 ; 69 : hors série n°1. [http://pharmacoclin.hug-ge.ch/_library/pdf/RevRhum03-2.pdf En ligne]{{pdf}}.</ref>. Le paracétamol est utilisé en association à d'autres substances actives pour profiter de ses propriétés antalgiques et antipyrétiques. L'un des problèmes des associations est l'accumulation des effets secondaires ; cependant, le paracétamol étant très bien toléré, il est particulièrement intéressant dans le cadre des associations, et c'est pourquoi les laboratoires pharmaceutiques ont développé de très nombreuses formules comprenant du paracétamol. Un dérivé [[lipide|lipidique]], le palmitostéarate de glycérol atomisé est parfois ajouté aux mélanges pour masquer le goût du paracétamol<ref>[http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=15773111 Masquage de goût du paracétamol par thermogranulation au palmitostéarate de glycérol] = {{lang|en|''Melt granulation with glyceryl palmitostearate to obtain taste-masked acetaminophen''}}. Duru C. et all. Annales pharmaceutiques françaises 2004, vol. 62, n°3, p. 186-192.</ref>. ===Dénominations commerciales=== Le paracétamol non associé est vendu en nom générique ou sous de nombreuses marques dont certaines très connues : * Doliprane ([[Sanofi Aventis]], médicament le plus prescrit en France), Dafalgan ([[Bristol-Myers-Squibb]]) ou Efferalgan (Bristol-Myers Squibb) en [[France]] ; * Tylenol ou Panadol au [[Canada]] et aux [[États-Unis]]. On le retrouve associé à d'autres substances actives dans certains remèdes contre les [[syndrome grippal|états grippaux]] (Actifed, Dolirhume, Humex Rhume, Rhinofébral), où il est efficace à la fois sur la fièvre et la douleur. Il est parfois mélangé avec de la [[caféine]] (Claradol caféiné, Exidol, Theinol), substance qui pourrait augmenter son effet analgésique, mais cette notion reste très controversée<ref>Laska EM, Sunshine A, Zighelboim I, et al. {{lang|en|''Effect of caffeine on acetaminophen analgesia''}}. Clin Pharmacol Ther. 1988</ref>{{,}}<ref>{{Périodique|id=PMID 16162254|lang=en|auteur=Diener H, Pfaffenrath V, Pageler L, Peil H, Aicher B|titre=The fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache: a multicentre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel group study.|revue=Cephalalgia|ISSN=|date=2005|vol=25|issue=10|pages=776-87|résumé=|texte=|consulté le=|doi=|commentaire=|extrait=the fixed combination of … caffeine was statistically significantly superior to the combination without caffeine}}</ref>{{,}}<ref name="Loder E 2005">{{Périodique|id=PMID 16142992|lang=en|auteur=Loder E|titre=Fixed drug combinations for the acute treatment of migraine: place in therapy|revue=CNS Drugs|ISSN=|date=2005|vol=19|issue=9|pages=769-84|résumé=|texte=|consulté le=|doi=|commentaire=|extrait=benefits assumed for … caffeine … are not clearly confirmed in these trials}}</ref>. Il peut également être associé à d'autres antalgiques tels que l'[[aspirine]] (Novacétol) et on le retrouve souvent associé à un [[opiacé]] faible comme la [[codéine]] (Efferalgan codéiné, Codoliprane) ou le [[dextropropoxyphène]] (Dialgirex, Di-antalvic) ce qui permet d'augmenter son action antalgique et de traiter les douleurs moyennes ou fortes<ref>Le médecin, le malade et la douleur, Patrice Queneau, Gérard Ostermann. 4° Ed. publiée 2004. Masson. ISBN 2294014278. [http://books.google.com/books?hl=fr&id=zRdXt_8dWokC&dq=%22le+m%C3%A9decin+le+malade+et+la+douleur%22&printsec=frontcover&source=web&ots=jVX0euCd-i&sig=iq_bXvrYP7YYhE8LZwrqaAjwEc8#PPP1,M1 En ligne] sur books.google.com</ref>. L'efficacité clinique antalgique (en terme de synergie de l'analgésie) de l'association paracétamol + dextropropoxyphène reste mal évaluée (à la différence de celle utilisant la [[codéine]]). Pour l'instant, il n'a pas été démontré que l'association paracétamol + dextropropoxyphène est supérieure au paracétamol seul<ref>[http://www.prescrire.org/bin/cqp/index.php?id=30893 Dextropropoxyphène : toujours commercialisé, malgré les risques], Revue Prescrire, Numéro 288, octobre 2007. {{Citation|la revue Prescrire déplore que la Commission française de la transparence (chargée de donner un avis sur le remboursement des médicaments) ait conclu que l'association dextropropoxyphène + paracétamol apportait un service médical rendu important, tout en disant ne pas disposer de comparaison de son effet antalgique par rapport au paracétamol seul}}.</ref>. L'association au [[tramadol]] est également utilisée (Ixprim, Zaldiar), avec {{unité|37.5|mg}} de tramadol et {{unité|325|mg}} de paracétamol par comprimé, ce qui permettrait d'obtenir une efficacité antalgique équivalente à {{unité|50|mg}} de tramadol mais avec une meilleure tolérance. L'association du paracétamol avec un opiacé peut poser des problèmes de [[Addiction|dépendance]] et de détournement d'usage. ==Indications, posologie et informations pratiques== [[Image:Paracetamol acetaminophen 500 mg pills.jpg|thumb|Comprimés de {{unité|500|mg}}]] ===Indications=== Le paracétamol est utilisé pour<ref name="biam substance"/> : *Le traitement symptomatique des [[douleur]]s aiguës ou chroniques, d'intensité légère à modérée<ref name="past, present, and future">{{Périodique |id= |lang=en |auteur=Prescott L.F. |traduction= |titre=Paracetamol: past, present, and future |sous-titre= |journal= |revue=Am J Ther |ISSN= |ISSN2= |ISSN3= |no= |date=mars 2000 |vol=7 |titre vol= |issue=2 |pages=143-7 |résumé=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=11319582 |texte= |consulté le=15 janvier 2008 |doi= |commentaire= |extrait= }}</ref>. Il s’agit d’un antalgique de palier 1 selon la classification de l’OMS<ref>[http://www.med.univ-rennes1.fr/etud/pharmaco/medicaments_de_la_douleur.htm Les médicaments de la douleur], S Schück, H Allain. La douleur : moyens et stratégies thérapeutiques. La Revue du Praticien 1997 ; 47 : 555-69</ref>. Il peut être utilisé seul ou en association avec d'autres antalgiques (codéine, dextropropoxyphène, tramadol), il rentre alors dans la classification des antalgiques de palier 2 indiqués dans les douleurs d’intensité modérée à intense et/ou ne répondant pas à l’utilisation d’antalgiques périphériques seuls. *Le traitement symptomatique de la [[fièvre]], en particulier chez l'enfant chez qui il constitue l'[[antipyrétique]] de première intention<ref name="past, present, and future"/>{{,}}<ref name="esculape fièvre enfant">[http://www.esculape.com/pediatrie/fievreenfant.html Fièvre de l'enfant et du nourrisson], Dr H. Raybaud sur www.esculape.com.</ref>. ===Posologie=== La dose ou [[posologie]] maximale peut varier d'un pays à l'autre selon la recommandation des produits de santé. En France, la recommandation est de<ref>[http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/ecodex/frames.php?specid=67034675&typedoc=R&ref=R0090853.htm Résumé des caractéristique du produit], Paracetamol sandoz 500 mg, gélule, 21/04/2006</ref>{{,}}<ref name="biam substance"/> : * Adultes : 500 à {{unité|1000|mg}} par prise, en espaçant les prises de 4 heures minimum. Il n'est généralement pas nécessaire de dépasser la dose de {{unité|3|g}} par jour mais exceptionnellement (en cas de douleurs intenses non complètement contrôlées par {{unité|3|g}} par jour), on peut atteindre un maximum de {{unité|4|g}} par jour (soit 4 × {{unité|1000|mg}} ou 8 × {{unité|500|mg}}). * Enfants : La dose quotidienne recommandée est de {{unité|60|mg/kg/jour}}, à répartir en 4 ou 6 prises, soit environ {{unité|15|mg/kg}} toutes les 6 heures ou {{unité|10|mg/kg}} toutes les 4 heures. La dose maximale est de {{unité|80|mg/kg/jour}} chez l'enfant de moins de {{unité|38|kg}} selon les recommandations officielles en France. ===Informations pratiques=== *Peut être délivré en pharmacie sans ordonnance ou sur prescription médicale. *En cas d'oubli de la dernière prise, on peut reprendre le médicament aussitôt puis continuer selon la posologie prescrite, mais en respectant un intervalle de 4 heures entre chaque prise. *Les comprimés sont à avaler tels quels avec une boisson comme par exemple de l'eau, du lait ou un jus de fruit. ==Contre indication, précaution d'emploi et effets indésirables== ;Contre-indications Les contre-indications absolues sont<ref name="biam substance"/> : *Hypersensibilité au paracétamol. *Insuffisance hépatocellulaire sévère. On peut retrouver de l'[[aspartame]] dans certaines formes commerciales ; dans ce cas le médicament est contre-indiqué en cas de [[phénylcétonurie]]. ;Grossesse et allaitement *Le paracétamol est autorisé en cas de [[grossesse]] et d'[[allaitement]]. Il ne provoque pas d'effets [[tératogène]]s ou fœtotoxiques durant la grossesse<ref name="biam substance"/>. *Pendant la période d'allaitement, le paracétamol passe dans le lait maternel. Toutefois, les quantités excrétées dans la lactation sont inférieures à {{unité|2|%}} de la quantité ingérée et le paracétamol n'est donc pas contre-indiqué pendant la période d'allaitement<ref name="biam substance"/>. *Il pourrait exister une relation entre la prise de paracétamol pendant la grossesse et plus spécialement au cours du premier trimestre, et le risque pour les enfants de souffrir de problèmes respiratoires ou d'asthme avant l'âge de 7 ans <ref name="Rebordosa 2008">{{en}} [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=18400839 {{lang|en|''Pre-natal exposure to paracetamol and risk of wheezing and asthma in children - A birth cohort study''}}]. Rebordosa et al. Int J Epidemiol. 2008 Apr 9</ref> ;Interactions médicamenteuses À part avec certains anticoagulants oraux, il n'y a aucune interaction médicamenteuse particulière répertoriée pour le paracétamol. *[[Anticoagulant oral]] : Le paracétamol, utilisé à des doses supérieures à {{unité|3|g}} par jour, pendant plus de 4 jours consécutifs, pourrait potentialiser l'activité anticoagulante des Anti-Vitamine K (AVK)<ref name="biam substance">[http://www.biam.fr/substance/paracetamol.asp BIAM, en substance : le Paracetamol], novembre 2004, sur http://www.biam.fr, page consultée le 15 janvier 2008.</ref>. Dans ce cas, une surveillance de l'INR serait recommandée<ref>{{en}}[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=14758788 {{lang|en|''Paracetamol in the treatment of osteoarthritis pain''}}], Brandt K. Drugs. 2003; 63 Spec No 2:23-41.</ref>{{,}}<ref>Hansten P.D. et Horn J.R. in : {{lang|en|''Drug interactions. Analysis and management. A clinical perspective and analysis of current developments''}}. Fact and comparisons. 2000.</ref>. ;Perturbation d'examen de laboratoire La prise de paracétamol peut fausser<ref name="biam substance"/> : *le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique, *le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase. ;Interactions alimentaires Il n'y a aucune interaction alimentaire rapportée pour le paracétamol<ref name="biam substance"/>. ;Précaution d'emploi Pour éviter tout risque de surdosage, il faut vérifier l'absence de paracétamol dans la composition d'autres médicaments pris de façon concomitante. ;Effets indésirables Habituellement le paracétamol est très bien toléré lorsqu'il est pris à des doses thérapeutiques<ref name="Graham 2003">{{en}}[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=14758789 {{lang|en|''Tolerability of paracetamol''}}], Graham et al., Drugs, 2003 ; 63 Spec No 2:43-6.</ref>. Des effets indésirables ont néanmoins été rapportés sans que l'imputabilité (le fait que l'effet indésirable soit bien causé par le médicament) ait été établie la plupart du temps. Les principaux effets indésirables retrouvés dans la littérature sont : *Très rarement : [[éruption cutanée]] avec rash ou éruption urticarienne d'origine probablement allergique<ref>{{en}} {{lang|en|''Paracetamol sensitivity without aspirin intolerance''}}. Mendizabal. Allergy. 1998 Apr;53(4):457-8. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=9574897&ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlus PMID: 9574897].</ref>{{,}}<ref name="Tsujino 2007">{{en}} {{lang|en|''Acetaminophen-induced urticaria without aspirin intolerance''}}. Tsujino. J Dermatol. 2007 Mar;34(3):224-6. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17291310&ordinalpos=7&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum PMID: 17291310]</ref>, [[thrombopénie]]<ref name="Bougie et Aster 2001">{{en}} [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=11389025 {{lang|en|''Immune thrombocytopenia resulting from sensitivity to metabolites of naproxen and acetaminophe''}}], Bougie et Aster. Blood. 2001 Jun 15;97(12):3846-50.</ref> et [[asthme]]<ref name="Nuttall 2003">{{en}} [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=12911676 {{lang|en|''Does paracetamol cause asthma?''}}] , Nuttall et al., J Clin Pharm Ther. 2003 Aug;28(4):251-7.</ref>{{,}}<ref name="Raghuram et Archer">{{en}}{{lang|en|''Paracetamol and asthma''}}. Raghuram et Archer. Thorax. 2000 Oct;55(10):883; author reply 883-4. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=11203132&ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlus PMID: 11203132].</ref>. *Controversé : [[hépatite]] aiguë cytolytique<ref name="Dart 2000">{{en}} [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=11319580 {{lang|en|''Treatment of pain or fever with paracetamol (acetaminophen) in the alcoholic patient: a systematic review''}}]. Dart et al. Am J Ther. 2000 Mar;7(2):123-34.</ref>{{,}}<ref name="Prescott 2000b">{{en}} [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=10759684 {{lang|en|''Paracetamol, alcohol and the liver''}}], Prescott. Br J Clin Pharmacol. 2000 Apr;49(4):291-301</ref>{{,}}<ref>Note : des cas d'hépatites aiguës cytolytiques ont été rapporté à des doses thérapeutiques de paracétamol chez des sujets ayant une consommation chronique excessive d'alcool et donc un déficit en glutathion hépatique ce qui pourrait favoriser la survenue d'une nécrose hépatique sévère. Néanmoins cette notion est très controversée car la plupart de ces cas peuvent être dus à un surdosage non reconnu en paracétamol.</ref> et [[insuffisance rénale chronique]]<ref name="Graham 2003"/>{{,}}<ref>Note : Une consommation prolongée de paracétamol à des doses thérapeutiques pourrait provoquer une néphropathie chronique ; mais cette notion n'a jamais été confirmée par la suite.</ref>. *De façon ponctuelle : [[hypotension]]<ref name="Brown 1996">{{en}} {{lang|en|''Acetaminophen-induced hypotension''}}. Brown. Heart Lung. 1996 Mar-Apr;25(2):137-40. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=8682684&ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlus PMID: 8682684].</ref>{{,}}<ref>Note : Hypotension parfois sévère, existante dans le cadre d'une réaction anaphylactique mais isolée, sans autres symptômes d'allergie.</ref>, [[choc anaphylactique]]<ref name="Van Diem et Grilliat 1990">{{en}} [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=2344863 {{lang|en|''Anaphylactic shock induced by paracetamol''}}], Van Diem et Grilliat. Eur J Clin Pharmacol. 1990;38(4):389-90.</ref>{{,}}<ref name="Bachmeyer 2002">{{en}} {{lang|en|''Acetaminophen (Paracetamol)-Induced Anaphylactic Shock''}}. Bachmeyer et al. South Med J. 2002 Jul;95(7):759-60. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=12144085&ordinalpos=14&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum PMID: 12144085]</ref>, [[Purpura|purpura vasculaire]]<ref name="Dussarat 1988">{{en}}{{lang|en|''Vascular purpura caused by paracetamol. A case.''}} Dussarat et al., Presse Med. 1988 Sep 17;17(31):1587. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=2971963 PMID: 2971963].</ref>, [[syndrome de Lyell]] et [[syndrome de Stevens-Johnson]]<ref name="Roujeau 1995">{{en}} {{lang|en|''Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis''}}. Roujeau et al. N Engl J Med. 1995 Dec 14;333(24):1600-7. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=7477195 PMID: 7477195]</ref>, ulcération [[Rectum|rectale]]<ref name="De Parades 1996">{{en}} {{lang|en|''Ano-rectal and colonic complications of suppositories and enemas''}}. De Parades et al. Gastroenterol Clin Biol. 1996;20(5):446-52. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=8761142 PMID: 8761142]. Note : lors de l'usage par voie rectale, souvent en association avec d'autres médicaments comme le dextropropoxyphène</ref>, [[agranulocytose]]<ref name="Chichmanian 1989">{{en}}{{lang|en|''Agranulocytosis caused by paracetamol: a case, with positive readministration''}}. Chichmanian et al. Ann Med Interne (Paris). 1989;140(4):332-3. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=2782779 PMID: 2782779].</ref>, [[pancréatite aiguë]] généralement en association avec d'autres médicaments comme la codéine<ref name="Locher 2003">{{en}}{{lang|en|''Acute pancreatitis induced by codeine-acetaminophen association: report of two cases''}}. Locher et al. Gastroenterol Clin Biol. 2003 Jan;27(1):124-5. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=12594378 PMID: 12594378]</ref>{{,}}<ref name="Casassus-Builhé">{{en}}{{lang|en|''Association of paracetamol and codeine, a rare cause of acute drug-induced pancreatitis''}}. Casassus-Builhé et al. Presse Med. 2004 Apr 24;33(8):536. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=15235508&ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlus PMID: 15235508].</ref>, [[hépatite]] chronique active<ref>{{en}}{{lang|en|''Does hepatitis due to subacute paracetamol toxicity exist? Apropos of 3 possible cases.''}} Bidault et al. Therapie. 1987 Jul-Aug;42(4):387-8. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=3686472 PMID: 3686472].</ref>, [[hépatite]] granulomateuse<ref name="Lindgren 1997">{{en}}{{lang|en|''Paracetamol-induced cholestatic and granulomatous liver injuries''}}. Lindgren et al. J Intern Med. 1997 May;241(5):435-9. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=9183313 PMID: 9183313]</ref> et [[rhabdomyolyse]]<ref name="Moneret-Vautrin 1999">{{en}}{{lang|en|''Acetaminophen-induced rhabdomyolysis''}}. Moneret-Vautrin et al. Allergy. 1999 Oct;54(10):1115-6. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=AbstractPlus&list_uids=10536893 PMID: 10536893].</ref>. Devant l'apparition d'un effet indésirable, il est nécessaire d'arrêter le médicament incriminé et de consulter son médecin. ==Surdosage== Le paracétamol est un [[médicament]] utilisé très couramment et disponible dans les [[pharmacie]]s sans [[ordonnance (médecine)|ordonnance]]. Les cas de [[surdose|surdosage]] sont courants et ont parfois des conséquences très graves. ===Dose toxique=== La dose toxique du paracétamol est hautement variable selon les individus. En une prise unique, elle est de l'ordre de {{unité|10|g}} ou {{unité|125|mg/kg}} chez l'adulte et de 100 à {{unité|150|mg/kg}} chez l'enfant<ref name="clintox2006-dart">{{Périodique|id=16496488|lang=en|auteur=Dart RC, Erdman AR, Olson KR, Christianson G, Manoguerra AS, Chyka PA, Caravati EM, Wax PM, Keyes DC, Woolf AD, Scharman EJ, Booze LL, Troutman WG; American Association of Poison Control Centers|titre=Acetaminophen poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of- hospital management|revue=Clin Toxicol (Phila)|ISSN=|date=2006|vol=44|issue=1|pages=1–18|résumé=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16496488|texte=|consulté le=|doi=|commentaire=|extrait=}}</ref>{{,}}<ref>Danel V. « Intoxication aiguë par le paracétamol ». In : Carli P. Protocoles 2004 - Urgences, plans et schémas thérapeutiques. Éditions Scientifiques L, 2004, 193-195.</ref>. Le paracétamol pourrait être toxique pour le [[foie]], même à des doses thérapeutiques, soit {{unité|4|g}}/{{unité|24|h}}, chez des patients présentant un [[alcoolisme]] chronique qui provoque une induction enzymatique et une diminution des réserves de glutathion. Par contre seuls quelques rapports font état d’une toxicité du paracétamol lors de situations diminuant les réserves de glutathion, comme une infection par le VIH, une hépatite chronique C ou une [[cirrhose]] hépatique par exemple<ref name="Analgesics and glutathione">{{Périodique |id= |lang=en |auteur=Lauterburg BH |traduction= |titre=Analgesics and glutathione |sous-titre= |journal= |revue=Am J Ther |ISSN= |ISSN2= |ISSN3= |no= |date=2002 |vol=9 |titre vol= |issue=3 |pages=225-33 |résumé=http://www.mdconsult.com/das/citation/body/85808239-2/jorg=journal&source=MI&sp=12382515&sid=0/N/12382515/1.html#abs |texte= |consulté le= |doi= |commentaire= |extrait= }}</ref>. Ainsi, des décès ont eu lieu après une ingestion de doses thérapeutiques de paracétamol chez des patients présentant préalablement un [[foie]] malade<ref>{{en}}[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=10615538&ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlus {{lang|en|''Hepatotoxicity caused by therapeutic doses of paracetamol in alcoholics. Report of 2 cases of fatal hepatitis in cirrhosis''}}], Mofredj , Cadranel JF, Darchy B, Barbare JC, Cazier A, Pras V, Biour M. Ann Med Interne (Paris). 1999 Oct;150(6):507-11.</ref>{{,}}<ref>{{en}}[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=4062453&ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlus {{lang|en|''Glutathione synthetase-deficient lymphocytes and acetaminophen toxicity''}}]. Spielberg SP, Gordon GB. Clin Pharmacol Ther. 1981 Jan;29(1):51-5.</ref>{{,}}<ref>{{en}}[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=16861097&ordinalpos=73&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum Clin Ther. 2006 May;28(5):755-60. {{lang|en|''Severe hepatotoxicity after therapeutic doses of acetaminophen''}}]. Moling O, Cairon E, Rimenti G, Rizza F, Pristerá R, Mian P.</ref>{{,}}<ref>{{en}}{{lang|en|''Nonnarcotic analgesics : Prevalence and estimated economic impact of toxicities''}} Mcgoldrick M. D., Bailie G. R. [http://www.theannals.com/cgi/content/abstract/31/2/221 The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 31, No. 2, p. 221-227.]</ref>. Depuis que le paracétamol est mélangé avec d'autres médicaments, il est important de bien prendre en compte cet apport supplémentaire de paracétamol dans le calcul de la dose toxique. Les prises de paracétamol doivent toujours être espacées de 4 heures au minimum. Pour éviter le [[surdose|surdosage]], il est utile de discuter avec un [[pharmacien]] pour connaître les médicaments contenant du paracétamol ou bien de regarder la composition des médicaments pour détecter la présence de paracétamol. ===Risques et tableau clinique=== Une des étapes de l'élimination du paracétamol produit une [[molécule]] toxique, la N-acétyl p-benzoquinone imine (ou NAPQI), via les [[cytochrome]]s P450 (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4). Ce métabolite peut provoquer la mort des [[cellule (biologie)|cellule]]s hépatiques. Il est éliminé, dans le foie, par une réaction avec le [[glutathion]] (donneur de SH) qui capte les radicaux. Aux doses thérapeutiques recommandées, la NAPQI est éliminée par l'organisme et ne représente pas un danger. Par contre, lorsque la dose de paracétamol est trop importante, la NAPQI est produite en grande quantité, les réserves de [[glutathion]] s'épuisent et le [[foie]] n'arrive plus à l'éliminer ; il subira des dommages plus ou moins importants selon la quantité de paracétamol absorbée. Un risque accru de toxicité est provoqué par un manque de glutathion ([[malnutrition]], [[anorexie]], éventuellement maladies du foie) et/ou une formation accrue du [[métabolite]] toxique. Le [[surdose|surdosage]] en paracétamol peut ainsi entraîner une [[hépatite]] avec de graves [[lésion (médecine)|lésion]]s du foie ([[cytolyse hépatique]]), conduisant à une [[nécrose]] dans les cas extrêmes. Les conséquences d'un surdosage sont graves, parfois mortelles. Les dommages causés au foie sont irréversibles, une [[Greffe (médecine)|greffe]] de foie devenant nécessaire lorsque les dommages sont très importants. La NAPQI entraîne la création d'adduits fixés aux protéines hépatiques, dégradation des [[lipide]]s membranaires, perturbations de l'[[homéostasie]] calcique, provoquant une nécrose et une hépatite cytolytique. Le [[rein]] est touché par le même mécanisme. La [[toxicité]] sur le [[foie]] est prédictible à l'aide de deux paramètres : la dose ingérée et le taux [[Plasma sanguin|plasma]]tique du paracétamol (ou paracétamolémie). Les prises intentionnellement abusives de paracétamol peuvent être détectées rapidement et les dommages peuvent être limités par l’administration de [[N-acétylcystéine]]. Ce n’est pas le cas de surdosages non intentionnels et chroniques qui se détectent plus tardivement alors que des dommages importants ont déjà pu se produire. De plus, il est possible de calculer la [[demi-vie]] d'élimination du paracétamol. Dans les cas d'[[intoxication]], la [[nécrose]] hépatique empêche l'élimination et la demi-vie augmente. Une demi-vie supérieure à quatre heures témoigne d'une [[hépatite]]. Une demi-vie supérieure à douze heures indique une [[Insuffisance hépatique aiguë|insuffisance hépato-cellulaire]]. Les individus qui ont pris trop de paracétamol n'ont généralement pas de [[symptôme]]s pendant les premières vingt-quatre heures<ref name="Pharmweb symptômes">Site wwww.Pharmweb.net, consulté en novembre 2007 [http://www.pharmweb.net/pwmirror/pwy/paracetamol/pharmwebpic9.html]</ref>. Bien que des [[nausée (médecine)|nausée]]s ou des [[vomissement]]s apparaissent en premier, ces symptômes disparaissent après quelques heures. Les sujets se sentent mieux et croient que le pire est passé. Si la dose absorbée est toxique, après cette période de bien-être, le sujet a une défaillance hépatique. Dans les cas extrêmes, le sujet tombe dans le [[coma]] avant d'avoir une défaillance du foie<ref name="Pharmweb symptômes"/>. Les [[enfant]]s supportent mieux le paracétamol, car ils possèdent un [[foie]] et des [[rein]]s plus larges par rapport à la taille de leur corps, et ils sont plus tolérants à ce produit<ref name="clintox2004-tenenbein">{{Périodique|id=15214618|lang=en|auteur=Tenenbein M|titre=Acetaminophen: the 150 mg/kg myth|revue=J Toxicol Clin Toxicol|ISSN=|date=2004|vol=42|issue=2|pages=145–48|résumé=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15214618?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlus|texte=|consulté le=|doi=|commentaire=|extrait=}}</ref>. La demi-vie sera plus importante chez l’enfant qui possède des capacités de glucuronoconjugaison inférieures à celles de l’adulte<ref name="cours sur les antalgiques"/>. Les preuves à l'heure actuelle sont insuffisantes pour conclure que l'utilisation régulière de paracétamol est associé à un risque accru d'insuffisance rénale chronique<ref name="y a-t-il un rationnel"/>. ===Prise en charge=== Toute personne ayant ingéré une dose supérieure à la dose toxique théorique ou ayant ingérée une dose inconnue supposée supérieure, doit être immédiatement transférée dans un service d'[[urgences]] hospitalier. L'[[absorption]] du paracétamol par voie gastro-intestinale est complète au bout de deux heures en conditions normales, donc une [[épuration digestive|décontamination gastro-intestinale]] n'est utile que pendant ce laps de temps. L'absorption du paracétamol peut être retardée en cas d'ingestion de nourriture. L'absorption est plus rapide lorsque le paracétamol est sous forme [[solubilité|soluble]] que sous la forme [[état solide|solide]]. Le [[lavage gastrique]] n'est pas recommandé<ref name="biam substance"/>, tout comme les vomissements provoqués, par l'utilisation d'un [[vomitif]]<ref name="Lejonc Épuration">Lejonc JL, Elkharrat D, Lapandry C, Leblanc JP, Robert R, Saint-Martin J et al. Épuration digestive lors des intoxications aiguës. Réan Urg 1993 ; 2 (2 bis) : 169-75</ref>. Le sirop d'ipéca doit notamment être considéré comme obsolète<ref name="Krenzelok Ipecac">Krenzelok EP, McGuigan M, Lheureux P. Position statement: Ipecac syrup. J Toxicol Clin Toxicol 1997 ; 35 : 699-709</ref>. Le [[charbon activé]], qui réduit l'absorption digestive du paracétamol et présente moins de risques que le lavage gastrique, est indiqué uniquement lorsque la quantité de paracétamol absorbée est potentiellement mortelle et que l'ingestion a eu lieu moins d'une heure avant<ref name="jtoxclintox2004-vale">{{Périodique|id=15641639|lang=en|auteur=Vale JA, Kulig K; American Academy of Clinical Toxicology; European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists|titre=Position paper: gastric lavage|revue=J Toxicol Clin Toxicol|ISSN=|date=2004|vol=42|titre vol=|issue=7|pages=933–43|résumé=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed&uid=15641639&cmd=showdetailview&indexed=google|texte= |consulté le=|doi=|commentaire=|extrait=}}</ref>. Dans ce cas, on recommande une dose unique de 1 à {{unité|2|g/kg}} d'une suspension aqueuse de charbon actif (Carbomix ou Toxicarb) administrée par voie orale<ref name="Kupferschmidt 2004"/>. Auparavant, les [[médecin]]s étaient réticents à administrer du charbon activé puisqu’en cas de surdosage, celui-ci peut absorber aussi l'[[antidote]] et donc diminuer son efficacité. Mais des études ont montré que l'[[adsorption]] d'une partie de la N-acétylcystéine orale par le charbon activé n'a pas de conséquences significatives<ref name="biam substance"/>, l'une d'entre elles a déterminé que seulement {{unité|39|%}} de la N-acétycystéine est absorbée lorsqu'elle est administrée en même temps que le charbon<ref name="AmJEmergMed1987-ekins">{{Périodique|id=3663288|lang=en|auteur=Ekins B, Ford D, Thompson M, Bridges R, Rollins D, Jenkins R|titre=The effect of activated charcoal on N-acetylcysteine absorption in normal subjects|revue=Am J Emerg Med|ISSN=|date=1987|vol=5|issue=6|pages=483–87|résumé=|texte=|consulté le=|doi=|commentaire=|extrait=}}</ref>. Sinon, l'utilisation d'acétylcystéine par voie [[intraveineuse]] est efficace en combinaison avec du charbon activé. S'il est prévu de donner la N-acétylcystéine par voie orale, il est recommandé de différer le traitement de une à deux heures après l'administration de [[charbon activé]]<ref name="Kupferschmidt 2004"/>. En pratique clinique, la prise en charge est la suivante : recherche d'intoxications associées<ref name="urgences-serveur paracétamol">[http://www.urgences-serveur.fr/Intoxication-au-paracetamol,79 Intoxication au paracétamol], article de 2003 sur http://www.urgences-serveur.fr</ref>, prise des [[Fonctions vitales|signes vitaux]] (pouls, [[pression artérielle]], température, [[Échelle de Glasgow|score de Glasgow]], fréquence respiratoire) et prélèvement veineux (paracétamolémie, [[transaminase]]s, [[taux de prothrombine]], [[créatinine]], [[ionogramme]])<ref name="urgences-serveur paracétamol"/>, pose d'une [[voie veineuse périphérique]] avec une solution polyionique type B26 : {{unité|2|l}}/{{unité|24|h}}<ref name="urgences-serveur paracétamol"/>, charbon activé si la prise est inférieure à 2 heures<ref name="urgences-serveur paracétamol"/>. Puis l'administration de [[N-acétylcystéine]] dépend de la dose ingérée : *En cas de dose ingérée connue inférieure à la dose toxique minimale, il n'y a pas de traitement nécessaire car pas d'intoxication sérieuse<ref name="Kupferschmidt 2004"/>. *Si la dose supposée ingérée est inférieure à 8 grammes, l’administration est guidée par la paracétamolémie et le délai écoulé depuis la prise de paracétamol. Le choix du traitement est déterminé selon les abaques de Prescott (ou nomogramme de Rumack-Matthew)<ref name="urgences-serveur NAC">[http://www.urgences-serveur.fr/N-acetylcysteine N-acétylcystéine], article de 2004 sur http://www.urgences-serveur.fr</ref>. *Si la dose supposée ingérée est supérieure à 8 grammes, l’administration de N-acétylcystéine est immédiate, « à l'aveugle », sans attendre les résultats du taux plasmatique de paracétamol<ref name="urgences-serveur NAC"/>. Quatre heures au minimum après l'ingestion, il faut déterminer la paracétamolémie et la rapporter aux abaques de Prescott. Si le taux se situe en-dessous de la « ligne de traitement », on peut arrêter le traitement. Si le taux est au-dessus, il faut le continuer et l'appliquer entièrement. Chez les patients à risque (affection hépatique, alcoolisme chronique, induction du métabolisme hépatique, malnutrition), il convient d'appliquer le schéma complet même en cas de dose plus faible<ref name="Kupferschmidt 2004"/>. Le [[Datation des cadavres#Modélisation du refroidissement|nomogramme]] ne peut pas être utilisé si le moment de l'ingestion est inconnu, s'il y a eu plusieurs ingestions ou s'il y a des facteurs de risque<ref name="Kupferschmidt 2004"/>. Le transfert en unité de réanimation est indiqué en cas de troubles [[Hémodynamie|hémodynamiques]], neurologiques, respiratoires, de co-intoxication avec une substance exigeant une prise en charge en réanimation, d'hépatite cytolytique grave, et ''a fortiori'', d'insuffisance hépatique<ref name="urgences-serveur paracétamol"/>. En fin de traitement il faut contrôler le taux de prothrombine, les transaminases, la créatinine et la glycémie<ref name="urgences-serveur paracétamol"/>. La sortie est possible si la paracétamolémie arrive dans les zones non toxiques, en l'absence de toxiques associés et après accord du psychiatre (en cas d'intoxication volontaire)<ref name="urgences-serveur paracétamol"/>. ===La N-acétylcystéine=== [[Image:N-acetylcysteine.JPG|thumb|right|250px|La [[N-acétylcystéine]] utilisée principalement comme [[mucolytique]] en vente en pharmacie, est aussi utilisé comme [[antidote]] dans les intoxications au paracétamol.]] En cas de surdose de paracétamol, pendant quelques 8 à 10 heures qui suivent l'absorption, le [[glutathion]] ne va être consommé que progressivement et sa disparition peut être palliée par l'administration de diverses [[molécule]]s comportant un groupe [[thiol|SH]] telles la [[méthionine]] ou la [[cystéamine]] ou la [[Acétylcystéine|N-acétylcystéine]]. De fait, ces produits ont maintenant clairement démontré qu'ils permettent de prévenir la [[nécrose]] hépatique par le paracétamol. Dans les surdosages, la [[Acétylcystéine|N-acétylcystéine]] est utilisée pour renforcer les défenses de l'[[Organisme vivant|organisme]] vis-à-vis des métabolites toxiques et est un précurseur du glutathion. La [[N-acétylcystéine]] est un produit qui réduit la toxicité du paracétamol en substituant du [[glutathion]] comme [[Oxydation et réduction en chimie organique|réducteur]] des [[radical (chimie)|radical]]; le groupement [[thiol]] permet de réduire le [[métabolite]] toxique et réagit pour détoxifier le paracétamol<ref name="Kupferschmidt 2004"/>, c'est-à-dire éliminer le [[métabolite]] toxique. Elle permet de pallier l'insuffisance du glutathion et de réduire le risque de toxicité sur le [[foie]] si elle est absorbée moins de huit heures après l'ingestion du paracétamol<ref name="Kupferschmidt 2004">". Après huit heures, une série d'évènements toxiques dans le foie commence et le risque de [[nécrose]] hépatique et de décès augmente de façon critique. Bien que la N-Acétylcysteine soit plus efficace lorsqu'elle est administrée tôt, le produit a cependant des effets bénéfiques jusqu'à 48 heures après l'ingestion<ref>Site wwww.Pharmweb.net, consulté en novembre 2007 [http://www.pharmweb.net/pwmirror/pwy/paracetamol/pharmwebpicc.html]</ref>. Elle n'endommage pas les [[cellule (biologie)|cellule]]s et peut être excrétée sans danger. La N-acétylcystéine s'administre comme [[antidote]] soit par voie buccale (Fluimucil granulé ou Mucomyst soluté, disponibles en pharmacie), soit en [[perfusion]] [[intraveineuse]] (Fluimucil {{unité|20|%}} (Inpharzam), amp. à {{unité|25|mL}}, {{unité|1|g}} = {{unité|5|mL}}). Aux [[États-Unis]], l'administration orale est la méthode de référence alors qu'en [[Europe]], l'administration par voie intraveineuse est préférée<ref name="Kupferschmidt 2004"/>. L'acétylcystéine par voie orale peut entraîner à cause de son [[goût]] et de son [[odeur]] soufrée, des [[vomissement]]s et des [[nausée (médecine)|nausée]]s. Par voie intraveineuse, surtout en cas de perfusion trop rapide, elle peut entrainer des réactions anaphylactoïdes<ref name="biam substance"/>. Le choix de la voie d’administration, orale ou intraveineuse, dépend avant tout de l’existence ou non de vomissements<ref name="Syndrome hépatotoxique Foch">Syndrome hépatotoxique], V. Danel et P. Saviuc. Médecine d’urgence 2005, p. 41-50. [http://www.anesthesie-foch.org/s/article.php3?id_article=670 En ligne] sur http://www.anesthesie-foch.org.</ref>. Il existe trois schémas thérapeutiques différents, un par voie oral, deux par voie veineuse, d'efficacité équivalente tant qu'ils sont instaurés dans les 10 heures suivants l'ingestion<ref name="Kupferschmidt 2004"/>{{,}}<ref name="Syndrome hépatotoxique Foch"/> : # Schéma de '''Prescott'''<ref name="Prescott 1979">{{en}}Prescott LF, Illingworth RN, Critchley JA, Stewart MJ, Adam RD, Proudfoot AT: {{lang|en|''Intavenous N.acetylcysteine - the treatment of choice for paracetamol poisoning''}}. Br Med J ii: 1097-1100, 1979. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=519312 PMID: 519312]</ref> (voie veineuse) : dose initiale de charge de {{unité|150|mg/kg}} (dans {{unité|200|ml}} de glucose {{unité|5|%}} sur 15 minutes), puis {{unité|50|mg/kg}} (dans {{unité|500|mL}} de glucose {{unité|5|%}} sur {{unité|4|h}}), puis {{unité|100|mg/kg}} (dans {{unité|1000|mL}} de glucose {{unité|5|%}} sur {{unité|16|h}}). Dose totale de {{unité|300|mg/kg}} sur une durée totale de {{unité|20|h}}. # Schéma de '''Smilkstein'''<ref name="Smilkstein 1991">{{en}} Smilkstein MJ, Bronstein AC, Linden C, Augenstein WL, Kulig KW, Rumack BH: {{lang|en|''Acetaminophen overdose - a 48-hour intravenous N-acetylcysteine treatment protocol''}}. Ann Emerg Med 20: 1058-63, 1991. [http://www.unboundmedicine.com/medline/ebm/record/1928874/abstract/Acetaminophen_overdose:_a_48_hour_intravenous_N_acetylcysteine_treatment_protocol_ Résumé]</ref>{{,}}<ref name="Smilkstein 1988">{{en}} Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, Rumack BH: {{lang|en|''Efficacy of oral N.acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose''}}. New Engl J Med 319: 1557-62, 1988. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed&uid=3059186&cmd=showdetailview&indexed=google PMID: 3059186]</ref> (voie veineuse) : dose initiale de charge de {{unité|140|mg/kg}} (dans {{unité|200|ml}} de glucose {{unité|5|%}} sur 15 minutes), puis {{unité|70|mg/kg}} (dans {{unité|100|ml}} de glucose {{unité|5|%}} sur 15 minutes) toutes les {{unité|4|h}}, à répéter 12 fois. Dose totale de {{unité|980|mg/kg}} sur une durée totale de {{unité|48|h}}. # Schéma de '''Rumack'''<ref name="Rumack 1978">{{en}}Rumack BH, Peterson RG: {{lang|en|''Acetaminophen overdose - incidence, diagnosis, and mangement in 416 patients''}}. Pediatrics 62(5 pt 2 suppl.): 898-903, 1978. [http://pediatrics.aappublications.org/cgi/content/abstract/62/5s/898 Résumé]</ref> (voie orale) : dose initiale de charge de {{unité|140|mg/kg}}, puis {{unité|70|mg/kg}} toutes les {{unité|4|h}}, à répéter 17 fois. Dose totale de {{unité|1330|mg/kg}} sur une durée totale de {{unité|68|h}}. Si le traitement est commencé plus de dix heures après l'ingestion, le schéma d'administration orale de Rumack et le schéma d'administration intraveineuse de Smilkstein donnent de meilleurs résultats que le schéma de Prescott<ref name="Kupferschmidt 2004"/>. ==Comparaison avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens et l'aspirine== Le paracétamol, contrairement à l'[[aspirine]] et à l'[[ibuprofène]], est dépourvu de propriétés [[anti-inflammatoire]]s. Il ne fait pas partie de la classe des [[Anti-inflammatoire non stéroïdien|anti-inflammatoires non stéroïdiens]] (AINS), n'étant pas un bon inhibiteur des COX et notamment de la COX-2. Les AINS eux, ont en commun la propriété de pouvoir diminuer la production des prostanoïdes en inhibant l'activité des deux isoformes de cyclo-oxygénases (COX-1 et COX-2)<ref name="Pharmacologie AINS">Pharmacologie des anti-inflammatoires non-stéroïdiens et pathologies ORL. [http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=14156135 En ligne].</ref>. En ce qui concerne le traitement de la [[douleur]], l'activité antalgique du paracétamol est comparable à celle de l'aspirine, pour des posologies identiques de 1 à {{unité|3|g/jour}} et pour des douleurs de causes diverses<ref name="Pharmacologie AINS"/>{{,}}<ref name="cours sur les antalgiques "/>. Des études renforcent la notion qu’il faut continuer à envisager le paracétamol comme [[Thérapie|traitement]] de première intention pour le soulagement de la [[douleur]] d’intensité légère à modérée<ref name="The Role of Paracetamol in Chronic Pain">{{Périodique |id= |lang=en |auteur=Nikles CJ, Yelland M, Del Mar C, Wilkinson D. |traduction= |titre=The Role of Paracetamol in Chronic Pain: An Evidence-Based Approach |sous-titre= |journal=American Journal of Therapeutics |revue= |ISSN= |ISSN2= |ISSN3= |no= |date=2005 |vol=12 |titre vol= |issue= |pages=80-91 |résumé=http://www.pharmweb.net/pwmirror/pwy/paracetamol/abstracts.html#9 |texte= |consulté le= |doi= |commentaire= |extrait= }}</ref> d’après des évaluations effectuées relativement à l’innocuité, à l’efficacité et au coût<ref name="The Role of Paracetamol in Chronic Pain"/>. Le paracétamol a très peu d'effets secondaires. Les associations avec d'autres produits, plus puissantes ou mieux adaptées ne seront envisagées que dans un second temps, ou dans des cas spécifiques. Dans les doses recommandées, le paracétamol n'irrite pas la paroi de l'[[estomac]], n'affecte pas la [[Coagulation sanguine|coagulation]] du [[sang]] autant que les AINS, et n'affecte pas le fonctionnement du [[rein]]. L’utilisation des AINS peut être à l’origine de cas d’[[hémorragie]]s gastro-intestinales ; le paracétamol, par contre, n’est pas associé à l’augmentation du risque d’épisodes gastro-intestinaux dans les doses normales. Cependant, certaines études ont montré que pour des doses élevées (plus de {{unité|2000|mg}} par jour) le risque de complications [[intestin]]ales augmente<ref name="García Rodríguez 2000">{{Périodique|id=11178116|lang=en|auteur=García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S|titre=The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents|revue=Arthritis Research and Therapy|ISSN=|date=15 décembre 2000|vol=|issue=|pages=|résumé=http://arthritis-research.com/content/3/2/98|texte=http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=128885|consulté le=29 décembre 2006|doi=|commentaire=|extrait=}}</ref>. Le paracétamol ne présente pas de contre-indications pour les femmes enceintes et n'affecte pas le développement du [[fœtus]] comme le font les AINS (traitement de la persistance du canal artériel). L’utilisation des AINS par les femmes enceintes est associée, de façon importante, à l’[[hypertension]] pulmonaire persistante chez les nouveau-nés<ref name="Alano 2001">{{Périodique |id=11230592 |lang=en |auteur=Alano MA, Ngougmna E, Ostrea EM Jr, et al. |traduction= |titre=Analysis of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in meconium and its relation to persistent pulmonary hypertension of the newborn |sous-titre= |journal= |revue=Pediatrics |ISSN= |ISSN2= |ISSN3= |no= |date=2001 |vol=107 |titre vol= |issue=3 |pages=519-523 |résumé=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11230592 |texte=http://pediatrics.aappublications.org/cgi/content/full/107/3/519 |consulté le=15 janvier 2008 |doi= |commentaire= |extrait= }}</ref>. Le paracétamol est actuellement très utilisé, notamment en pédiatrie. Il peut être administré aux enfants car il n'est pas associé au risque du [[syndrome de Reye]] pour les enfants possédant une déficience immunitaire. Une étude clinique faite chez des enfants montre qu'une dose standard d'ibuprofène provoque un plus grand soulagement de la douleur qu'une dose standard de paracétamol ou de codéine<ref name="Clark 2007">{{Périodique|id=17332198|lang=en|auteur=Clark E, Plint AC, Correll R, Gaboury I, Passi B|titre=A randomized, controlled trial of acetaminophen, ibuprofen, and codeine for acute pain relief in children with musculoskeletal trauma|revue=Pediatrics|ISSN=|date=mars 2007|vol=119|issue=3|pages=460-7|résumé=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17332198|texte=|consulté le=15 janvier 2008|doi=|commentaire=|extrait=}}</ref>. Comme les AINS et contrairement aux [[opiacé]]s, le paracétamol n'a pas été reconnu comme la cause d'[[euphorie]]s ou de modification d'[[humeur]] mais contrairement aux opiacés, il peut endommager le foie. Le paracétamol et les AINS présentent un faible risque d'assuétude ou d'[[addiction]], contrairement aux opiacés. En ce qui concerne le traitement de la [[fièvre]], il ne semble pas exister de différence d'efficacité anti-pyrétique entre le paracétamol et les AINS<ref name="Pharmacologie AINS"/><ref name="cours sur les antalgiques ">Cours sur les antalgiques. Faculté de Médecine – U.L.P. – Strasbourg –France - 2003. [http://www-ulpmed.u-strasbg.fr/medecine/cours_en_ligne/e_cours/anesthesie/Antalgiques.pdf En ligne]{{pdf}}.</ref>. Concernant l'enfant, deux méta-analyses de [[2004]]<ref name="Goldman 2004">{{Périodique |id= |lang=en |auteur=Goldman RD, Ko K, Linett LJ, Scolnik D |traduction= |titre=Antipyretic efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children |sous-titre= |journal= |revue=Ann Pharmacother |ISSN= |ISSN2= |ISSN3= |no= |date=2004 jan |vol=38 |titre vol= |issue=1 |pages=146-50 |résumé=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14742809 |texte= |consulté le= |doi= |commentaire= |extrait= }}</ref>{{,}} <ref name="Perrott 2004">{{Périodique |id=15184213 |lang=en |auteur=Perrott DA, Piira T, Goodenough B, Champion GD. |traduction= |titre=Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis |sous-titre= |journal= |revue=Arch Pediatr Adolesc Med |ISSN= |ISSN2= |ISSN3= |no= |date=2004 |vol=158 |titre vol= |issue=6 |pages=521-6 |résumé=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15184213 |texte= |consulté le= |doi= |commentaire= |extrait= }}</ref> retrouvent que l'ibuprofène aurait une rapidité d'action légèrement supérieure au paracétamol. Mais c'est le paracétamol qui permettrait le mieux d'améliorer le confort de l'enfant, notamment au niveau de l'activité et de la vigilance<ref name="Kramer 1991">{{Périodique |id= |lang=en |auteur=Kramer MS, Naimark LE, Roberts-Brauer R et al. |traduction= |titre=Risks and benefits of paracetamol antipyresis in young children with fever of presumed viral origin |sous-titre= |journal= |revue=Lancet |ISSN= |ISSN2= |ISSN3= |no= |date=1991 Mar 9 |vol=337 |titre vol= |issue=8741 |pages=591-4 |résumé=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1671951 |texte= |consulté le= |doi= |commentaire= |extrait= }}</ref>. Au total on peut conclure que chez l'enfant, le paracétamol, l'ibuprofène et l'aspirine ont une efficacité antipyrétique identique mais que leurs effets indésirables sont sensiblement différents, ce qui finalement justifie amplement de privilégier le paracétamol en première intention<ref name="esculape recommandation anaes">[http://www.esculape.com/pediatrie/fievre_anaes_2005.html Fièvre chez l'enfant, Recommandations AFSSAPS et ANAES] - 4 janvier 2005. Sur http://www.esculape.com.</ref>. ==Paracétamol et société== ===Surdosage non volontaire et suicide=== Le [[surdose|surdosage non volontaire]] en paracétamol est la première cause de défaillance du foie en [[Angleterre]] et aux [[États-Unis]]<ref>{{en}}{{lang|en|''Paracetamol causes most liver failure in UK and US''}}, J Tanne, British Medecine Journal 2006;332:628. [http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/extract/332/7542/628-a En ligne]</ref>. Les intoxications involontaires au paracétamol représentent tous les ans aux États-Unis plus de {{formatnum:13000}} passages aux urgences, plus de {{formatnum:2000}} hospitalisations et près de 100 décès selon la [[Food and Drug Administration]]<ref name="fda">{{en}} [http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/02/transcripts/3882T1.htm {{lang|en|''Safety issues related to acetaminophen''}}], {{lang|en|''Food and Drud Administration, Center for drug evaluation and research, non prescription drugs advisory committee, september 19, 2002''}}. {{Citation|Annually there were over {{formatnum:56000}} emergency department visits, more than {{formatnum:26000}} hospitalizations, and 458 deaths associated with APAP. These numbers represent both intentional and unintentional overdoses.}} - {{Citation| This slide represents the number of estimated cases of '''unintentional''' overdoses. Again, these groupings are independent from each other and represent annual averages. There were over {{formatnum:13000}} emergency department visits, more than {{formatnum:2000}} hospitalization, and 100 deaths associated with APAP}} - {{Citation|In 1995, overall APAP related fatalities were at least 76, and this increased dramatically to 141 in 1991. APAP is the leading pharmaceutical agent associated with deaths in tests and represented about 60 percent of all deaths that were reported to tests in 1999. This slide gives a breakdown of the intentionality among 141 APAP related fatalities in [[1999]]. Sixty-five percent of the cases were suicidal and 30 percent of the cases were unintentional}}.</ref>. Ces chiffres importants sont expliqués par le fait que de nombreux produits sont disponibles aux [[États-Unis]] en vente libre sans ordonnance et contiennent du paracétamol sans que cela soit indiqué sur la boîte, et par le fait que les conditionnements des [[antalgique]]s à base de paracétamol dépassent souvent la dose potentiellement mortelle de 8 [[gramme]]s par boîte. En [[France]] dans les [[années 1980]], l'Agence du médicament, ancien nom de l'[[Afssaps]], avait réduit le conditionnement des antidouleurs à base de paracétamol pour qu'ils ne dépassent pas cette dose. Depuis ce changement de conditionnement, les [[décès]] par [[intoxication]] n'ont pas augmenté alors que la consommation n'a pas cessé de croître. Ainsi en [[1990]], {{formatnum:177420000}} boîtes de paracétamol ont été vendues en [[France]], et {{formatnum:5335}} [[intoxication]]s et 6 décès ont été recensés. Ces chiffres restent stables depuis cette année. En [[Angleterre]], à l'époque où le conditionnement n'était pas limité à un maximum de 8 grammes, les décès étaient compris entre 200 à 600 selon les sources, ce qui a mené les [[autorité]]s à adopter des mesures similaires à la [[France]] à partir de [[1998]]<ref name="doctissimo surconsommation">[http://www.doctissimo.fr/html/sante/mag_2004/sem01/mag0416/sa_7614_antidouleurs_surconsommation_attention.htm Antidouleurs : gare à la surconsommation !], sur www.doctissimo.fr</ref>. Le paracétamol est parfois utilisé lors de [[suicide]]s ou de tentatives de suicides. Cependant, plus de la moitié des morts par surdosages sont des [[accident]]s. Les défaillances hépatiques aiguës consécutives à un surdosage non intentionnel donnent souvent des tableaux plus sévères et ont un pronostic moins bon que chez les [[patient]]s ayant un surdosage intentionnel. En effet, les [[victime]]s d'overdoses accidentelles sont souvent prises en charge plus tard, et les risques sont donc plus élevés. Cependant, comparés aux nombres de doses de paracétamol consommées chaque jour, les surdosages accidentels ne touchent qu'une minorité des utilisateurs. En France, les suicides au paracétamol sont bien moins courants mais aussi plus difficiles à évaluer car il n'existe pas de registre national des [[intoxication]]s volontaires<ref name="Évolution des intoxications médicamenteuses volontaires en France">{{Périodique |id= |lang= |auteur=F. Adnet, S. Atout, M. Galinski and F. Lapostolle |traduction= |titre=Évolution des intoxications médicamenteuses volontaires en France |sous-titre= |journal= |revue=Réanimation |ISSN=1624-0693 |ISSN2= |ISSN3= |no= |date=2005 |vol=14 |titre vol= |issue=8 |pages=721-726 |résumé=http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=17503237 |texte= |consulté le=15 janvier 2008 |doi= |commentaire= |extrait= }}</ref>. Bien que le taux d'[[intoxication]] au paracétamol soit faible par rapport aux millions de tablettes utilisées chaque année, certains auteurs proposent de changer le mode de vente du paracétamol. Les conditionnements actuels limitent heureusement le risque de [[surdose|surdosages]] accidentels, la quantité de paracétamol par boîte a été diminuée et les prescriptions de [[médicament]]s combinant des narcotiques au paracétamol ont été restreintes pour réduire les accidents. Les [[enfant]]s sont victimes de surdoses accidentelles en cas d'[[absorption]] massive sous la forme de [[sirop]]. Par contre, les formes effervescentes du paracétamol limitent le risque de prise accidentelle car elles imposent de boire une grande quantité de [[liquide]] et ont un goût sapide. L'association d'une substance et de son [[antidote]] dans le même médicament permet de diminuer les risques de surdose. Le Paradote est un médicament sous forme de tablettes contenant {{unité|100|mg}} de [[méthionine]] et {{unité|500|mg}} de paracétamol (c'est-à-dire {{unité|20|%}} de méthionine). La [[méthionine]] est utilisée pour substituer au manque de [[glutathion]] et permet de protéger le [[foie]] en cas de surdose. ===Chiffre de vente=== [[Image:Paracetamol generico.jpg|thumb|right|250px|Paracétamol [[Médicament générique|générique]] commercialisé sous forme de comprimés.]] Le paracétamol est l'un des médicaments les plus vendus dans le monde. Le rapport de [[2005]] de la [[Caisse nationale d'assurance maladie]]<ref name="ameli">[http://www.ameli.fr/fileadmin/user_upload/documents/cp06062006-medicaments.pdf Médicaments remboursables : analyse des principales évolutions de l’année 2005]{{pdf}}, l’Assurance Maladie, Point d’information mensuel, 6 juin 2006.</ref> trouve qu'en [[France]], la famille de médicaments la plus prescrite est celle des antalgiques, qui progresse encore de façon importante (+ {{unité|9.2|%}} par rapport à [[2004]]) pour atteindre 340 millions de boîtes vendues<ref name="agevillage">[http://www.agevillage.com/article-6211-1-bien-viellir.html Les 10 médicaments les plus prescrits en 2005 - Les antalgiques en tête du classement].</ref>. On retrouve en tête de liste des dix [[médicament]]s les plus prescrits en quantité en [[France]] en [[2005]] trois [[antalgique]]s à base de paracétamol seul : le Doliprane (1{{er}} avec 73,3 millions d'unités prescrites en 2005 soit +{{unité|15.2|%}} depuis 2004), l'Efferalgan (2{{e}} avec 42,5 millions soit +{{unité|5.8|%}}) et le Dafalgan (3{{e}} avec 35,5 millions soit +{{unité|11.2|%}}). Leur classement respectif était identique en 2004. Deux [[antalgique]]s avec du paracétamol associé se placent aussi dans les 10 produits les plus prescrits : Propofan (6{{e}} avec 14,6 millions d'unités prescrites en 2005 soit {{unité|-5.2|%}} depuis 2004) et Di-Antalvic (8{{e}} avec 12,8 millions soit {{unité|-0.6|%}}). Ce qui signifie que 5 des 8 produits les plus prescrits en France sont des [[antalgique]]s contenant du paracétamol, avec une très forte progression pour certains comme le Doliprane (+{{unité|15|%}}) et Dafalgan (+{{unité|11|%}}). Selon le rapport de l'Agence Française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS)<ref name="afssaps médicaments 2007">Analyse des ventes de médicaments aux officines et aux hôpitaux en France 1995-2005 - 7{{e}} édition - Juin 2007 - [http://afssaps.sante.fr/pdf/5/rapport_vente_medicament_2006.pdf disponible en ligne]{{pdf}}. Voir le tableau page 107.</ref>, les prescriptions de paracétamol en France ont été multipliées par 2 en 10 ans. Cette forte croissance signifie que l'usage de ces [[antalgique]]s s'est banalisé, ce qui pourrait être dommageable à terme. En terme de coût, le Doliprane qui est la spécialité la plus prescrite en quantité, ne se situe qu'au 15{{e}} rang des [[dépense]]s (96,3 millions d'euros, en progression de {{unité|11.7|%}} depuis 2004). L'Efferalgan est 42{{e}} avec 57,5 millions et +{{unité|3.0|%}} et le Dafalgan 52{{e}} avec 47,5 millions et +{{unité|7.9|%}}. L’ensemble des spécialités à base de paracétamol seul représente 236 millions d'euros (+{{unité|12|%}} depuis 2004) et le 5{{e}} rang des dépenses<ref name="ameli"/>. On peut noter que dans le récent rapport de [[2006]] de la [[Caisse nationale d'assurance maladie]]<ref name="ameli">[http://www.ameli.fr/fileadmin/user_upload/documents/Medic_Assurance_Maladie_2006.pdf Médicaments remboursables : analyse des principales évolutions de l’année 2006]{{pdf}}, Caisse nationale de l’Assurance Maladie - 7 juin 2007.</ref> les antalgiques conservent une [[croissance]] soutenue (+{{unité|4|%}}) et restent en tête du classement des familles de [[médicament]]s les plus prescrites, avec 358 millions de boîtes prescrites et remboursées. Ils demeurent les [[médicament]]s les plus prescrits, avec pour 2006, une croissance qui reste supérieure à +{{unité|5|%}} pour Doliprane et Dafalgan. Les [[antalgique]]s à base de paracétamol seul ou associé représentent 4 des 10 produits les plus prescrits et l'importante baisse du Propofan ({{unité|-45.8|%}}) n’est que fictive quand on prend en compte le marché du groupe [[Médicament générique|générique]] correspondant. ==Effets sur les animaux== Dans le cas d'une ingestion supposée pour les [[chat]]s ou d'une surdose pour les [[chiens]], il est important de consulter un [[vétérinaire]] immédiatement pour une [[désintoxication]]<ref name="Villar 1998">{{Périodique|id=9610496|lang=en|auteur=Villar D, Buck WB, Gonzalez JM|titre=Ibuprofen, aspirin and acetaminophen toxicosis and treatment in dogs and cats|revue=Vet Hum Toxicol|ISSN=|date=1998|vol=40|issue=3|pages=156-62|résumé=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9610496|texte=|consulté le=|doi=|commentaire=|extrait=}}</ref>. Le paracétamol est une substance extrêmement [[toxique]] pour les [[chat]]s qui ne doivent en absorber dans aucun cas. Les chats ne possédant pas l'[[enzyme]] glucuronyl transferase, de petites quantités peuvent leur être fatales. La toxicité apparaît pour des doses journalières aussi faibles que {{unité|10|mg/kg}}<ref name="Folia veterinaria">Intérêt et risques d'utilisation du paracétamol chez les animaux de compagnie. Folia veterinaria. [http://www.bcfi-vet.be/fr/frinfos/frfolia/05FVF3a.pdf En ligne]{{pdf}} sur http://www.bcfi-vet.be.</ref>. Les [[symptôme]]s initiaux sont le [[vomissement]], la [[salive|salivation]] et la décoloration de la [[langue]] et des [[gencive]]s. Au bout de deux jours, les dommages corporels sont évidents et apparaît une jaunisse. Contrairement à ce qui se passe chez l'homme, ce ne sont pas les dommages hépatiques qui causent la mort mais c'est la production de méthémoglobine et de corps de Heinz dans les [[globule rouge|globules rouges]] qui empêche le transport de l'[[oxygène]] dans le [[sang]], provoquant une mort par [[asphyxie]]. Des [[Thérapie|traitement]]s efficaces sont possibles pour les faibles doses mais ils doivent être administrés très rapidement. Pour les [[chien]]s, le paracétamol est un [[antalgique]] utile avec un bon résultat en matière d'efficacité, qui cause moins d'ulcères gastriques que les [[anti-inflammatoire non stéroïdien|anti-inflammatoires non stéroïdiens]]. Mais il ne doit être administré que sur les conseils d'un [[vétérinaire]]. En effet, le [[surdose|surdosage]], potentiellement mortel, est rapidement atteint même avec des faibles doses. L'hépatotoxicité peut survenir à partir de {{unité|100|mg/kg}} et une méthémoglobinémie à partir de {{unité|200|mg/kg}}<ref name="Folia veterinaria"/>. Le paracétamol est létal pour certains [[serpent]]s et son utilisation dans le but de contrôler la prolifération du serpent brun arboricole ([[Boiga irregularis]]) dans l'[[île de Guam]] à l'aide de fausses souris imprégnées a été validée lors d'une étude<ref name="Johnston 2002">{{Périodique|id=PMID 12322757|lang=en|auteur=Johnston J, Savarie P, Primus T, Eisemann J, Hurley J, Kohler D|titre=Risk assessment of an acetaminophen baiting program for chemical control of brown tree snakes on Guam: evaluation of baits, snake residues, and potential primary and secondary hazards|revue=Environ Sci Technol|ISSN=|date=2002|vol=36|issue=17|pages=3827–33|résumé=|texte=http://digitalcommons.unl.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1374&context=icwdm_usdanwrc|consulté le=|doi=|commentaire=|extrait=The brown tree snake (Boiga irregularis) is a significant ecological, agricultural, and economic pest on Guam. Acetaminophen has recently been identified as a promising snake toxicant. Subsequent experimentation has shown that acetaminophen-mouse baits are readily consumed by and acutely toxic to brown tree snakes.}}</ref>. ==Effets sur l'environnement== D'après une étude<ref>Environmental science & technology. ISSN 0013-936X. Environmental science and technology 2006, vol. 40, n°2, p. 516-522.</ref>, le paracétamol pourrait se transformer en produit toxique, lorsque les usines de [[traitement des eaux usées]] utilisent le procédé de [[Eau de javel|javellisation]]. Le paracétamol se transformerait, sous l’action de l’ion [[hypochlorite]] ClO{{p|-}}, en N-acétyl-p-benzoquinone imine et en 1,4-benzoquinone. La première [[molécule]] est toxique pour le [[foie]] tandis que la seconde est suspectée d’être [[génotoxique]] et [[mutagène]]. Des études supplémentaires doivent être effectuées pour savoir quelle est la [[concentration]] de ces substances à la sortie des eaux usées et pour connaître la persistance de ces produits dans l’[[environnement]]. ==Anecdote== Le {{date|30|septembre|1982}}, la première victime d'une série macabre meurt à [[Chicago]] après avoir absorbé une capsule d'acétaminophène (commercialisé sous le nom de ''Extra Strength Tylenol''). Au total, sept personnes furent victimes de cet [[empoisonnement]] aux États-Unis<ref>{{en}} [http://www.worldofmolecules.com/drugs/tylenol.htm {{lang|en|''Tylenol molecule''}}] sur www.worldofmolecules.com</ref>{{,}}<ref>{{en}}[http://query.nytimes.com/gst/fullpage.html?sec=health&res=9D0CE0DB1F38F930A35753C1A964948260 {{lang|en|'' 100 Agents hunt for killer in 7 tylenol deaths''}}], [[The New York Times]], par Andrew H. Malcom, publié le 3 octobre 1982. Sur query.nytimes.com. Consulté le 23 décembre 2007.</ref>. Ces capsules contenaient en fait du [[cyanure]] en quantité suffisamment importante pour être [[létal]]e pour un adulte. La compagnie Johnson-Johnson proposa alors d'échanger toutes les capsules de Tylenol en circulation par des tablettes solides de Tylenol. Dans cette affaire, la compagnie eut une perte d'un million de dollars et fut condamnée à payer de lourdes indemnités aux victimes. Le responsable n'a jamais été arrêté et cette affaire reste un mystère<ref>{{en}}[http://query.nytimes.com/gst/fullpage.html?res=9D0CE3D6163FF937A25756C0A967958260&n=Top/News/Business/Companies/Johnson%20&%20Johnson {{lang|en|''Tylenol Maker Settles in Tampering Deaths''}}], [[The New York Times]], par I. Wilkerson, publié le [[14 mai]] [[1991]]. Sur query.nytimes.com. Consulté le 23 décembre 2007.</ref>. ==Annexes== {{synthèse vocale |fichier=Paracétamol.ogg |date=15 février 2008 |oldid=26330105 |article=Paracétamol }} {{Commons|Category:Paracetamol}} ===Sources et bibliographie=== * {{fr}} [http://www.anesthesie-foch.org/s/article.php3?id_article=681 ''Actualité du paracétamol''], ''Évaluation et traitement de la douleur 2006, p. 639-648'' C. Remy , E. Marret, F. Bonnet Département d'anesthésie-réanimation, hôpital Tenon, 9 septembre 2006, Elsevier Masson SAS. * {{en}} [http://www.pharmweb.net/pwmirror/pwy/paracetamol/pharmwebpic.html Paracetamol Information Centre] : « {{lang|en|''an independent source of information, fact, and background detail, for journalists on all aspects of the clinical and home use of paracetamol''}} ». ===Liens externes=== * {{fr}} [http://www.vidal.fr/substance/paracetamol-2649.htm Vidal - Liste des médicaments en France contenant du paracétamol] * {{fr}} [http://www.biam2.org/www/Sub755.html BIAM - fiche Paracetamol] et [http://www.biam.fr/substance/paracetamol.asp Résumé Biam] ===Notes et références=== {{références|colonnes = 2}} {{analgésique}} {{Portail|chimie|médecine}} {{Article de qualité|oldid=25040283|date=18 janvier 2008}} {{Lien AdQ|de}} {{Lien AdQ|en}} {{Lien AdQ|es}} {{Lien AdQ|he}} [[Catégorie:Principe actif]] [[Catégorie:Antipyrétique]] [[Catégorie:Acétanilide]] [[Catégorie:Analgésique]] [[Catégorie:Phénol]] {{Lien AdQ|pt}} [[ar:باراسيتامول]] [[bg:Парацетамол]] [[bs:Paracetamol]] [[ca:Paracetamol]] [[cs:Paralen]] [[da:Paracetamol]] [[de:Paracetamol]] [[dv:ޕެރަސެޓަމޯލް]] [[en:Paracetamol]] [[es:Paracetamol]] [[et:Paratsetamool]] [[fa:استامینوفن]] [[fi:Parasetamoli]] [[he:פרצטמול]] [[hu:Paracetamol]] [[id:Parasetamol]] [[it:Paracetamolo]] [[ja:アセトアミノフェン]] [[ms:Asetaminofen]] [[new:प्यारासिटामोल]] [[nl:Paracetamol]] [[no:Paracetamol]] [[pl:Paracetamol]] [[pt:Paracetamol]] [[ro:Paracetamol]] [[ru:Парацетамол]] [[simple:Paracetamol]] [[sk:Paracetamol]] [[sl:Paracetamol]] [[sv:Paracetamol]] [[ta:பாராசித்தமோல்]] [[th:พาราเซตามอล]] [[tr:Parasetamol]] [[vi:Paracetamol]] {{Lien AdQ|vi}} [[zh:对乙酰氨基酚]]