Peroxisome proliferator-activated receptor
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Le '''peroxisome proliferator-activated receptor''' ou récepteur au facteur activé de prolifération des peroxysomes, ou '''PPAR''', est une protéine de la superfamille des [[récepteur nucléaire|récepteurs nucléaires]] liant naturellement les [[lipide]]s et agissant comme [[facteur de transcription]] des [[gène]]s cibles impliqués notamment dans le [[métabolisme]] et l'[[adipogénèse]].
== Nomenclature ==
Trois types de PPAR ont été identifiés : alpha, gamma et delta (bêta).
* '''α''' (alpha) - exprimé dans le [[foie]], les [[rein]]s, le [[cœur]], les [[muscle]]s, le [[tissu adipeux]], et autres.
* '''γ''' (gamma) - bien que transcrit par le même gêne, ce PPAR existe sous trois formes :
** γ1 - exprimé pratiquement dans tous les tissus, comme le [[cœur]], les [[muscle]]s, le [[côlon (anatomie)|côlon]], les [[rein]]s, le [[pancréas]] et la [[rate]].
** γ2 - exprimé principalement dans le [[tissu adipeux]] (30 [[acide aminé|acides aminés]]).
** γ3 - exprimé dans les [[macrophage]]s.
* '''δ''' (delta) - exprimé dans plusieurs tissus mais de façon plus importante dans le [[cerveau]], le [[tissu adipeux]] et la [[peau]].
== Structure ==
Comme tous les [[récepteur nucléaire|récepteurs nucléaires]] le PPAR est structuré en quatre régions distinctes. Un [[domaine N-terminal]] possède une fonction trans-activatrice indépendante du ligand (AF-1). Le [[domaine de liaison à l'ADN]] ou DBD est constitué de deux [[Domaine de liaison à l'ADN#Doigt de zinc|doigts de zinc]] caractéristique de la superfamille des récepteurs nucléaires. PPAR possède une région charnière ou ''hinge'' précédant le [[domaine de liaison du ligand]] ou LBD possèdant une fonction trans-activatrice dépendante du ligand (AF-2).
Le LBD est constitué de 12 hélices alpha et de 4 feuillets beta constituant une large cavité hydrophobe, site de fixation du ligand. L’ensemble ligand - domaine E (LBD) offre la surface principale pour la dimérisation et l’interaction avec les [[corégulateur transcriptionnel|corégulateurs transcriptionnels]].
== Mécanisme d'action ==
Les PPARs activent la transcription de leurs gènes cibles en formant un hétérodimère avec les [[Retinoid X receptor|RXR]]. L’hétérodimère se fixe sur une séquence spécifique de l’[[séquence d'ADN|ADN]] appelée PPRE ( pour ''peroxisome proliferator response element'') composé de la répétition demi-sites dont la séquence consensus est AGGTCA, espacé d’un nucléotide.
Le changement de conformation du LBD après fixation du ligand induit le recrutement des co-régulateurs. En l’absence de ligand ou en présence d’un antagoniste le récepteur nucléaire interagit avec des corépresseurs transcriptionnels ([[NCoR]] ou/et [[SMRT]]), qui bloquent la fixation des co-activateurs et l’initiation du complexe transcriptionnelle. L’échange du co-répresseur par le co-activateur est réalisé par l’intermédiaire d’une protéine NCoEX permettant la transition d’un état répressif à un état actif par [[ubiquitination]] des co-répresseurs.
Le PPAR activé recrute le [[complexe SWI/SNF]] de [[remodellage de la chromatine]] qui relache localement la [[nucléosome|structure nucléosomique]]. Le second groupe modifie la chromatine en modifiant les [[histone]]s par [[acétylation]], [[méthylation]], [[phosphorylation]] ou [[ubiquitination]]. CBP/p300 se lie au récepteur PPAR au niveau de LBD – sur un motif LXXLL hautement conservé pour les cofacteurs. CBP/p300 a une activité d’histone acétyl-transférase (HAT) et de recrutement des facteurs initiant la transcription. Les protéines de la famille p160 se composent de trois groupes de co-activateurs ([[SRC1]]/NCoA1, TIF2/[[SRC2]] et pCIP/RAC3/ACTR/AIB1/TRAM1/[[SRC3]]). Ces protéines présentent également des activités enzymatique HAT, mais également jouent un rôle important dans le recrutement du complexe transcriptionnel Pol II. Les protéines [[CARM-1]] et [[PRMT-1]], elles aussi séquentiellement recrutées, sont des histones méthyles transférases qui augmentent l'activité transcriptionnelle.
En plus de ces cofacteurs transcriptionnels généraux, PPAR possède des cofacteurs propres qui régulent spécifiquement son action au niveau de différents tissus cibles. Le PPARgamma co-activator 1 alpha ([[PGC1α]]) stimule la biogenèse mitochondriale, contrôle la [[thermogenèse]] et la réponse hépatique au jeûn (la [[néoglucogenèse]]) par l’interaction au récepteur nucléaire PPAR, [[HNF4]] et MEF2s. Les PPAR interacting-protein (PRIP/RAP250) et les PRIP interacting-protein ont une activité méthyletransférase.
== Fonctions ==
Ils jouent un rôle important dans le [[métabolisme]] des [[acides gras]], l’[[inflammation]] et le [[Embryogenèse|développement embryonnaire]]. Initialement découvers chez [[Xénope|xenopus]], ce sont des [[Facteur de transcription|facteurs de transcription]] qui induisent la prolifération des [[peroxysome]]s, organites cellaires impliqués dans le métabolisme des [[lipide]]s et l'[[homéostasie]] énergétique.
== Physiopathologie ==
Au début des années 2000 sont apparues les [[thiazolidinedione]]s (TZD), une nouvelle classe d'[[antidiabétique]]s oraux agissant spécifiquement sur le PPARγ, dont la [[rosiglitazone]] est utilisée avec succès pour le traitement de certains [[Diabète de type 2|diabètes de type 2]].
en plus des effets de sensibilisation à l’insuline, les TZD (Rosiglitazone, Pioglitazone) causent un gain de poids à travers l’augmentation de l’adipogénèse et la rétention d’eau. Les TZD par leurs effets secondaires réalisent un accroissement du risque d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarctus du myocarde et les TZD finalement augmentent la mortalité en les comparant aux autres hypoglycémiants oraux (Lipscombe al, 2007).
Les (SPPARMs) modulateurs sélectifs des PPARs représentent l’espoir thérapeutique en génerant une hypoglycémie mais ne générant pas de gain de poids.
== Références ==
{{Récepteurs nucléaires}}
{{Portail|biologie cellulaire et moléculaire}}
(
[[Catégorie:Récepteur nucléaire]]
[[de:Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor]]
[[en:Peroxisome proliferator-activated receptor]]
[[ja:PPAR]]