Prostaglandine
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2008-07-18T00:21:45Z
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/* Cyclo-oxygénases et effets secondaires des AINS */
{{ébauche|biochimie}}
[[Image:Prostaglandin E1.svg|thumb|right|Structure chimique de la prostaglandin E<sub>1</sub> (PGE<sub>1</sub>).]]
[[Image:Prostaglandin H2 skeletal.svg|thumb|right|Structure chimique de la prostaglandin H2]]
Les '''prostaglandines''' sont des métabolites de l'acide arachidonique, obtenu à partir de [[phospholipide]]s membranaires par action de phospholipases (plusieurs sous-types existants). Molécules liposolubles destinées à la sécrétion dans le milieu extracellulaire, elles jouent des rôles importants dans les organismes vivants. En effets, les prostaglandines sont des agents de signalisation paracrine et autocrine qui activent de nombreux RCPG (récepteurs membranaires à 7 segments transmembranaires couplés à des protéines G). Chaque prostaglandine possède 20 atomes de [[carbone]] dont un cycle à 5 atomes de carbone. Ce sont des médiateurs chimiques qui possèdent divers effets [[physiologique]]s.
Les prostaglandines font parties de la classe des [[prostanoïde]]s, qui contient aussi les [[thromboxane]]s et les [[prostacycline]]s. Les prostanoïdes sont eux-mêmes une sous catégorie des [[eicosanoïde]]s.
== Historique ==
Le nom ''prostaglandine'' provient de [[prostate]]. La prostaglandine a été isolé pour la première fois dans le [[liquide séminal]] en 1935 par le physiologiste suédois [[Ulf von Euler]]<ref>Von Euler US. Über die spezifische blutdrucksenkende Substanz des menschlichen Prostata- und Samenblasensekrets. Klin Wochenschr 1935;14:1182–1183.</ref> et indépendamment par M.W. Goldblatt.<ref>Goldblatt MW. Properties of human seminal plasma. ''J Physiol'' 1935;84:208-18. PMID 16994667.</ref> On croyait alors qu'elle était sécrétée par la prostate (en réalité les prostaglandines sont produites par les [[vésicules séminales]]). Il a été montré plus tard que plusieurs autres tissus produisent des prostaglandines qui possèdent des effets variés.
==Biochimie==
===Biosynthèse===
[[Image:Eicosanoides.gif |right]]
On trouve des prostaglandines dans pratiquemment tous les tissus et les organes. Ce sont des médiateurs lipidiques [[autocrine]]s et [[paracrine]]s qui agissent entres autres sur les [[thrombocyte|plaquette]]s, l'[[endothélium]], l'[[utérus]] et les [[mastocyte]]s. Elles sont synthétisées dans la cellule à partir d'[[acide gras essentiel|acides gras essentiels]] :<ref name="merck">Dorlands Medical Dictionary
[http://www.mercksource.com/pp/us/cns/cns_hl_dorlands.jspzQzpgzEzzSzppdocszSzuszSzcommonzSzdorlandszSzdorlandzSzdmd_p_36zPzhtm#1085994] URL reference on 10/23/05.</ref>
* l'[[Acide γ-linolénique|acide gamma-linolénique]] (GLA, un acide gras [[oméga-6]], via l'acide di-homo-γ-linolénique, DGLA) conduit aux prostaglandines de la série indice <sub>1</sub>
* l'[[acide arachidonique]] (AA, oméga-6) donne les prostaglandines de la série indice <sub>2</sub>
* l'[[acide éicosapentaènoïque]] (EPA, [[oméga-3]]) mène aux prostaglandines de la série indice <sub>3</sub>
La production de prostaglandines de la série indice <sub>2</sub> nécessite de l'acide arachidonique. Il peut être apporté par l'alimentation, mais est aussi produit de façon endogène par l'organisme, par dégradation par les phospholipases A2 de molécules de phosphatidyl-choline (un phospholipide membranaire). L'acide arachidonique subit ensuite soit l'action de la [[cyclo-oxygénase]], soit celle de la [[lipoxygénase]]. La cyclo-oxygénase conduira à la formation de [[thromboxane]], de la [[prostacycline]] (appelée aussi prostaglandine I2) et des prostaglandines D,E et F. La lipoxygénase , elle, est active dans les [[leucocyte]]s et les [[macrophage]]s et forme les [[leucotriène]]s.
====Cyclo-oxygénase====
L'action des [[cyclo-oxygénase]]s (COX-1 et COX-2) sur les acides gras AA, DGLA ou EPA produisent des intermédiaires qui après l'action des prostaglandines synthases deviennent des prostaglandines. Il est admis que la COX-1, présente en permanence, est responsable d'une production de prostaglandine de base. L'expression des COX-2, en revanche, est induite par des agents inflammatoire ([[TNF]], [[cytokine]]s, qui stimulent par la voie des MAP-kinase l'expression du gène codant pour la COX-2), et c'est ce surplus de prostaglandines synthétisées en présence de COX-2 en situation inflammatoire qui est responsable de l'augmentation global du taux de prostaglandine en situation d'[[inflammation]].<ref>Pharmacologie : Des cibles vers l'indication thérapeutique. Yves Landry et Jean-Pierre Gies. 2003</ref>
L'action de la COX (sous-types 1 et 2 indifférement) est inhibée par les AINS (Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens).
====Prostaglandine E synthase====
La prostaglandine E<sub>2</sub> (PGE<sub>2</sub>) est engendrée par l'action d'une des prostaglandines E synthases sur la prostaglandine H<sub>2</sub> (PGH<sub>2</sub>). De nombreuses prostaglandines E synthases ont été identifiées. Jusqu'à présent la prostaglandine E synthase-1 qui se trouve dans les [[microsome]]s apparait comme une enzyme-clé dans la formation de la PGE<sub>2</sub>.
====Autres Prostaglandines synthases====
Des prostaglandines synthases responsables de la formation d'autres prostaglandines ont été identifiées. Par exemple la prostacycline synthase (PGIS) convertit la PGH<sub>2</sub> en PGI<sub>2</sub>, ou [[prostacycline]], aux propriétés d'anti-agregant plaquettaire, et de dillatateur des muscles lisses. De même, la thromboxane synthase(TXAS) convertit la PGH<sub>2</sub> en TXA<sub>2</sub>, aux effets inverses de la PGI<sub>2</sub> (contraction des muscles lisses, agregant). La prostaglandine F synthase (PGFS) catalyse la formation de 9α,11β-PGF<sub>2α,β</sub> à partir de la PGD<sub>2</sub> et la PGF<sub>2α</sub> à partir de la PGH<sub>2</sub> en présence de NADPH.
===Libération des prostaglandines dans l'organisme===
A l'origine, on pensait que les prostaglandines quittaient la cellule par un phénomène de diffusion passive à cause de leur caractère lipophile. La découverte d'un transporteur de prostaglandine (PGT, SLCO2A1) qui sert de médiateur à l'assimilation de la prostaglandine par la cellule a démontré que la diffusion ne pouvait pas expliquer à elle seule la pénétration de la prostaglandine à travers la membrane cellulaire. On sait maintenant que la libération de la prostaglandine fait aussi intervenir un transporteur spécifique appelé MRP4 ('multidrug resistance protein 4', ABCC4), un membre de la famille des transporteurs ABC ('ATP Binding Cassette'). On ne sait pas encore si le transporteur MRP4 est le seul à libérer la prostaglandine de la cellule.
===Cyclo-oxygénases et effets secondaires des AINS===
Les AINS, développés à partir de l'[[aspirine]] (chef de file de cette classe médicamenteuse), sont des inhibiteurs des COX, inhibition expliquant leur efficacité comme leurs effets secondaires.
Tout naturellement, l'inhibition des COX-2 coupe la chaine de la réaction inflammatoire, et agit donc contre l'inflammation et tous ses phénomènes correlés.
Cependant, les AINS inhibent aussi la COX-1. Or, le taux basal de prostaglandine, dû aux enzymes COX-1, a un rôle bien précis au niveau de l'estomac. En effet, les prostaglandines, au niveaux de l'epithelium gastrique, stimulent la sécrétion de mucus protecteur des parois, et refreinent la production d'acide chlorhydrique, participant à un équilibre permettant une bonne digestion sans atteinte des parois du système digestif.
De fait, les AINS, en plus de lutter contre l'inflammation, agissent sur cette équilibre, et de la plus mauvaise façon, en atténuant la production de mucus, et augmentant celle d'acide chlorhydrique. La perturbation de l'équilibre physiologique est faible, mais suffisante pour provoquer, lors de traitements de longue durée, des problèmes d'acidité gastrique, voir intestinal, et des ulcères de l'estomac.
Grand nombre de laboratoires pharmaceutiques se sont engouffrés depuis une quinzaine d'années sur la piste d'inhibiteurs spécifique des COX-2, censés supprimer ces effets secondaires pouvant se révéler très gênants. Cependant, les mises sur le marché des premiers inhibiteurs des COX-2, si elles ont confirmé l'absence de troubles gastriques, ont en revanche mis en évidence l'apparition d'effets secondaires cardiovasculaires (infarctus notamment) relativement importants, entrainant le retrait du marché de certaines spécialités. Si ces effets sont encore inexpliqués, ils ont du moins largement compromis l'avenir de ce type de médicaments.
===Fonction===
Actuellement, il y a neuf récepteurs de prostaglandines connus sur les différents types de cellules.
{| border="3"
|+ '''Rôle physiologique des différentes prostaglandines'''
|-
! Prostaglandine
! Rôle physiologique
|-
| Thromboxane alpha-2 (TxA2)|| Vasoconstriction, agrégation plaquettaire
|-
| Prostacycline (Pg I2)|| Vasodilatation, inhibition de l'agg. plaquettaire
|}
== Références ==
<references />
== Bibliographie ==
* Physiologie humaine, les fondements de la médecine, gillian pocock
{{portail médecine}}
[[Catégorie:Pharmacologie]]
[[Catégorie:Prostaglandine|*]]
[[de:Prostaglandin]]
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[[vi:Prostaglandin]]
[[zh:前列腺素]]