Repliement de protéine 1997747 30326900 2008-06-04T19:21:18Z Kawha 408238 /* Théorie du paysage d'énergie du repliement de protéine */ [[Image:Protein folding.png|thumb|right|300px|Repliement de protéine]] Le '''repliement de protéine''' est le processus physique par lequel un [[polypeptide]] se replie dans sa [[structure des protéines|structure tridimensionnelle caractéristique]]<ref name=Alberts>{{cite book |auteur=Bruce Alberts| coauteurs = Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, and Peter Walters | titre = Molecular Biology of the Cell; Fourth Edition | éditeur = Garland Science| date = 2002 | location = New York and London | chapter = The Shape and Structure of Proteins |chapterurl=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Search&db=books&doptcmdl=GenBookHL&term=mboc4%5Bbook%5D+AND+372270%5Buid%5D&rid=mboc4.section.388 | id = ISBN 0-8153-3218-1}}</ref>.<br> Chaque protéine commence sous forme de [[polypeptide]], transcodée depuis une séquence d'[[Acide ribonucléique messager|ARNm]] comme une chaine linéaire d'[[acide aminé|acides aminés]]. Cette polypeptide ne possède pas à ce moment de structure tridimensionnelle développée (voir côté gauche de la figure). Cependant, chaque acide aminé de la chaîne peut être considéré comme ayant certaines caractéristiques chimiques essentielles. Cela peut être l'[[Hydrophobie (physique)|hydrophobie]], l'[[hydrophilie]], ou la charge électrique, par exemple. Elles interagissent entre elles et ces interactions conduisent , dans la cellule, à une structure tridimensionnelle bien définie, la protéine repliée (à droite sur la figure), connue comme l'[[état natif (biochimie)|état natif]]. La structure tridimensionnelle résultante est déterminée par la séquence des acides aminés<ref name="Anfinsen">{{périodique|auteur=Anfinsen, C. |titre=The formation and stabilization of protein structure |journal=Biochem. J. |vol=128|issue=4|pages=737-749|date=1972 |id=4565129}}</ref>. Le mécanisme du repliement de protéines n'est pas encore complètement compris.<br> La détermination expérimentale de la structure tridimensionnelle d'une protéine est souvent très difficile et coûteuse. Cependant, la séquence de cette protéine est souvent connue. En conséquence, les scientifiques ont essayé d'utiliser plusieurs techniques [[biophysique]]s pour replier {{guil|manuellement}} une protéine, c'est-à-dire de prédire la structure d'une protéine complète à partir de sa séquence.<br> Pour de nombreuses protéines, la structure tridimensionnelle correcte est essentielle pour remplir la fonction<ref> {{cite book |auteur=Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, Lubert Stryer; contenu internet par Neil D. Clarke |titre=Biochemistry |éditeur=W.H. Freeman |location=San Francisco |année=2002 |pages= |isbn=0-7167-4684-0 |chapter=3. Protein Structure and Function |chapterurl=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Search&db=books&doptcmdl=GenBookHL&term=stryer%5Bbook%5D+AND+215168%5Buid%5D&rid=stryer.chapter.280}} </ref>. L'échec du repliement dans la forme attendue produit des protéines inactives avec des propriétés différentes (par exemple, le [[Prion (protéine)|prion]]). De nombreuses [[maladie]]s [[maladie neurodégénérative|neurodégénératives]] ou autres sont considérées comme résultant d'une accumulation de protéines {{guil|mal repliées}}<ref>{{Lien web |url=http://folding.stanford.edu/science.html |titre=Science of Folding@Home |date=18 juillet 2005 |consulté le=22 avril 2007}}</ref> . == Ce qu'on connait sur le processus== === Relation entre repliement et séquence d'acides aminés=== La séquence d'acides aminés (ou [[structure primaire]]) d'une protéine la prédispose à adopter sa conformation native (ou une de ses conformations natives). Elle se repliera spontanément pendant ou après sa [[traduction génétique|synthèse]]. Alors que ces [[macromolécule]]s peuvent être considérées comme se {{guil|repliant elles-mêmes}}, le mécanisme dépend également des caractéristiques du [[cytosol]], comme la nature du [[solvant]] primaire ([[eau]] ou [[lipide]]), la concentration de [[sel (chimie)|sel]]s, la [[température]], et des [[protéine chaperonne|protéines chaperonnes]].<br> La plupart des protéines repliées possèdent un [[cœur hydrophobe]] dans lequel l'ensemble des [[chaîne latérale|chaines latérales]] hydrophobes stabilisent l'état replié, et des chaînes latérales [[polarité (chimie)|polaires]] ou chargées sur leur surface exposée au solvant par lesquelles elles interagissent avec les molécules d'eau environnantes. Il est généralement admis que la minimisation du nombre de chaînes latérales hydrophobes exposées à l'eau est la principale force motrice du processus de repliement<ref name="Pace">{{périodique|auteur=Pace C, Shirley B, McNutt M, Gajiwala K |titre=Forces contributing to the conformational stability of proteins |journal=FASEB J. |vol=10|issue=1|pages=75-83|date=1996 |url=http://www.fasebj.org/cgi/reprint/10/1/75 |id=8566551}}</ref>, bien qu'une théorie récemment proposée mette l'accent sur les contributions apportées par la [[liaison hydrogène]]<ref name="Rose">{{périodique |auteur=Rose G, Fleming P., Banavar J., Maritan A. |titre=A backbone-based theory of protein folding |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |vol=103 |issue=45 |pages=16623-33 |date=2006 |url=http://www.pnas.org/cgi/content/abstract/103/45/16623 |id=17075053}}</ref>.<br> Le processus de repliement ''[[in vivo]]'' débute parfois lors de la [[Traduction génétique|traduction]], c'est-à-dire que la [[terminaison N]] de la protéine commence à se replier alors que la portion [[terminaison C|terminale C]] de la protéine est toujours en cours de [[Synthèse des protéines|synthèse]] par le [[ribosome]]. Les protéines spécialisées appelées [[protéine chaperonne|chaperonnes]] aident au repliement des autres protéines<ref> {{périodique|auteur=Lee S., Tsai F. |titre=Molecular chaperones in protein quality control |journal=J. Biochem. Mol. Biol. |vol=38 |issue=3 |pages=259-65 |date=2005 |url=http://www.jbmb.or.kr/fulltext/jbmb/view.php?vol=38&page=259 |id=15943899}}</ref>. Le système [[bactérie]]n [[GroEL]], qui aide au repliement des [[protéine globulaire|protéines globulaires]], est un exemple bien étudié. Dans les [[organisme]]s [[eucaryote]]s, les protéines chaperonnes sont connues sous le nom de [[protéine de choc thermique|protéines de choc thermique]]. Bien que la plupart des protéines globulaires soient capables d'atteindre leur état natif sans assistance, les repliements assistés par les protéines chaperonnes sont parfois nécessaires dans un environnement intracellulaire encombré afin de prévenir l'agrégation ; les protéines chaperonnes sont aussi utilisées pour empêcher les mauvais repliements et les agrégations pouvant se produire en conséquence d'une exposition à la chaleur ou à d'autres changements dans l'environnement cellulaire.<br> De nombreux scientifiques ont été capables d'étudier plusieurs molécules identiques se repliant ensemble de manière massive. Au niveau le plus basique, il apparaît que lors de la transition vers l'état natif, une séquence d'acides aminées donnée prend à peu près le même chemin et utilise à peu près les mêmes intermédiaires et [[état de transition|états de transition]]. Le repliement implique parfois la création de structures secondaires et supersecondaires régulières, particulièrement les [[hélice alpha|hélices alpha]] et les [[feuillet bêta|feuillets bêta]], puis de la [[structure tertiaire|structure tertiaire]]. La formation de la [[structure quaternaire]] implique l'{{guil|assemblage}} ou le {{guil|coassemblage}} de sous-unités qui se sont déjà repliées. Les structures d'[[hélice alpha]] et de [[feuillet bêta]] régulières se replient rapidement car elles sont stabilisées par des [[liaison hydrogène|liaisons hydrogène]], comme l'a établit en premier [[Linus Pauling]]. Le repliement protéique peut impliquer des [[liaison covalente|liaisons covalentes]] sous la forme de [[liaison disulfure|ponts disulfures]] formés entre deux résidus de [[cystéine]] ou la formation de clusters métalliques. Peu avant d'occuper leur conformation native [[Enthalpie libre|énergétiquement favorable]], les molécules peuvent passer par un état intermédiaire de [[globule fondu]].<br> Le point essentiel du repliement, cependant, reste que la séquence d'acides aminés de chaque protéine contient l'information spécifiant à la fois la structure native et le chemin pour y accéder. Ce qui ne veut pas dire que deux séquences d'acides aminés identiques se replient à l'identique. Les conformations diffèrent selon les facteurs environnementaux par exemple; des protéines similaires se replient différemment selon l'endroit où elles se trouvent. Le repliement est un [[processus spontané]] indépendant de l'apport énergétique des [[nucléoside triphosphate|nucléosides triphosphates]]. Le passage à l'état replié est principalement guidé par les interactions hydrophobes, la formation de [[liaison hydrogène|liaisons hydrogènes]] intramoléculaires et les [[force de Van der Waals|forces de Van der Waals]], et est contrarié par l'[[entropie conformationnelle]], qui peut être surmontée par des facteurs extrinsèques comme les protéines chaperonnes. ===Écart à l'état natif=== Dans certaines solutions et sous certaines conditions les protéines ne peuvent se replier dans leurs formes biochimiques fonctionnelles. Des températures au-dessus (et parfois en dessous) de l'intervalle dans lequel les cellules vivent causeront le non-repliement des protéines, ou leur [[dénaturation]] (c'est une des raisons pour lesquelles le blanc d'œuf est opaque après avoir bouilli). Des fortes concentrations de [[soluté]]s, des valeurs de [[Potentiel hydrogène|pH]] extrêmes, des forces mécaniques appliquées, ou encore la présence de dénaturants chimiques peuvent conduire au même résultat. Une protéine complètement dénaturée ne possède ni structure tertiaire ni structure secondaire, et existe sous forme de [[pelote aléatoire]]. Sous certaines conditions, certaines protéines peuvent se replier à nouveau ; cependant, dans de nombreux cas la dénaturation est irréversible<ref name="Shortle">{{périodique |auteur=Shortle D. |titre=The denatured state (the other half of the folding equation) and its role in protein stability |journal=FASEB J. |vol=10 |issue=1 |pages=27-34 |date=1996 |url=http://www.fasebj.org/cgi/reprint/10/1/27 |id=8566543}}</ref>. Les cellules protègent parfois leurs protéines contre l'influence de la chaleur avec des [[enzyme]]s connues sous le nom de [[protéine chaperonne|chaperonnes]] ou [[protéine de choc thermique|protéines de choc thermique]], qui aident les autres protéines à la fois à se replier et à rester pliées. Certaines protéines ne se replient jamais dans les cellules sans l'aide des protéines chaperonnes, qui sont en mesure d'isoler les protéines les unes des autres, ce qui fait que leur repliement n'est pas interrompu par les interactions avec les autres protéines. Elles peuvent aussi aider à déplier les protéines mal repliées, en leur donnant une autre chance de se replier correctement. Cette fonction est cruciale pour prévenir du risque de [[Précipité|précipitation]] en agrégats amorphes [[insoluble]]s. ===Repliements de protéines erronés et maladies neurodégénératives === Les protéines mal repliées sont responsables des maladies liées au [[Prion (protéine)|prion]] comme la [[maladie de Creutzfeldt-Jakob]], l'[[encéphalopathie spongiforme bovine]] (ou maladie de la vache folle), les maladies de type [[amylose (maladie)|amylose]] comme la [[maladie d'Alzheimer]], et de nombreuses autres formes de [[protéopathie]] comme la [[fibrose cystique]]. Ces maladies sont associées à la multimérisation des protéines non repliées dans les agrégats extracellulaires ou les inclusions intracellulaires insolubles ; il n'est pas établi si les plaques constituent une cause ou un symptôme de la maladie. === Cinétique et paradoxe Levinthal === La durée globale du procédé de repliement varie drastiquement selon la protéine que l'on considère. Les repliements les plus lents demandent de plusieurs minutes à plusieurs heures pour se produire, principalement en raison des isomérisations de proline ou de mauvaises formations de liaisons disulfures, et la plupart transitent par des états intermédiaires, un peu comme des points de contrôle, avant que le processus soit achevé<ref> {{périodique |auteur = P.S. Kim & R.L. Baldwin |date=1990 |titre=Intermediates in the folding reactions of small proteins |journal=Annu. Rev. Biochem. |vol=59 |pages=631-660}} </ref>. D'un autre côté, les très petites protéines à simple [[domaine protéique|domaine]] avec des longueurs allant jusqu'à une centaine d'acides aminés se replient en une seule étape<ref> {{périodique |auteur = S.E. Jackson |date=août 1998 |titre=How do small single-domain proteins fold? |journal=Fold. Des. |vol=3 |pages=R81-R91 |url=http://biomednet.com/elecref/13590278003R0081 |issn=1359-0278}} </ref>. Des échelles de temps de quelques millisecondes constituent la norme et les réactions de repliement de protéines les plus rapides connues se produisent en quelques microsecondes<ref> {{périodique |auteur=J. Kubelka, ''et al.'' |date=2004 |titre=The protein folding "speed limit" |journal=Curr. Opin. Struct. Biol. |vol=14 |pages=76-88 |doi=10.1016/j.sbi.2004.01.013}} </ref>. Le [[paradoxe Levinthal]]<ref> {{périodique |auteur=[[Cyrus Levinthal|C. Levinthal]] |date=1968 |titre=Are there pathways for protein folding? |journal=J. Chim. Phys. |volume=65 |pages=44-45}} </ref> indique que si une protéine se replie en échantillonnant toutes les conformations, cela prendrait une durée de temps astronomique pour le faire, même si les conformations étaient échantillonnées à vitesse rapide (de l'échelle de la nanoseconde ou de la picoseconde). En se basant sur l'observation du fait que les protéines se replient bien plus rapidement que ça, [[Cyrus Levinthal]] a proposé qu'une recherche conformationnelle aléatoire ne se produit pas durant le repliement, et la protéine doit, plutôt, se replier selon un procédé direct. ==Techniques d'études du repliement de protéines== ===Études récentes du repliement avec une haute résolution en temps=== L'étude du repliement des protéines a été très largement amélioré dans ces dernières années par le développement des techniques disposant d'une puissante résolution temporelle. Ce sont des méthodes expérimentales pour déclencher rapidement le repliement d'une protéine, puis observer la dynamique résultante. Les techniques rapides en usage large comprennent le mélange ultra-rapide des solutions, des méthodes photochimiques, et la [[spectroscopie de saut de température par laser]]. Parmi les nombreux scientifiques ayant contribué au développement de ces techniques, on trouve [[Heinrich Roder]], [[Harry Gray (chimiste)|Harry Gray]], [[Martin Gruebele]], [[Brian Dyer]], William Eaton, Sheena Radford, Chris Dobson, [[Alan Fersht]] et [[Bengt Nölting]]. ===Théorie du paysage d'énergie du repliement de protéine === Le phénomène de repliement de protéine fut principalement un effort expérimental jusqu'à l'énoncé de la théorie du [[surface d'énergie potentielle|paysage d'énergie]] par [[Joseph Bryngelson]] et [[Peter Wolynes]] à la fin des années 1980 et au début des années 1990. Cette approche introduit le [[principe de moindre frustration]] qui spécifie que l'évolution a sélectionné les séquences d'acides aminés dans les protéines naturelles de sorte que les interactions entre les chaînes latérales favorisent l'acquisition par la molécule de son état replié. Les interactions qui ne favorisent pas ce repliement sont identifiées comme telles et {{guil|désélectionnées}}, bien que de la {{guil|frustration}} résiduelle soit attendue. Une des conséquences de la sélection de ces séquences par l'évolution est que ces protéines sont généralement censées avoir un processus de repliement au sein d'un {{guil|paysage d'énergie orienté}} (selon l'expression de José Onuchic) qui pointe largement vers l'état natif. Cette [[théorie de la direction de repliement|direction de repliement]] du paysage d'énergie autorise la protéine à se replier vers l'état natif via n'importe lequel des chemins et des intermédiaires, plutôt que d'être restreint à un seul mécanisme. Cette théorie est appuyée par des [[protéine de maille|simulations numériques de protéines modèles]] et a été utilisée pour [[Prédiction de structure protéique|la prédiction de structures]] et en [[conception de protéines]]. === Prédiction numérique de la structure tertiaire des protéines === Les techniques ''de novo'' ou ''ab initio'' pour la [[Prédiction de structure protéique|prédiction numérique de structures protéiques]] sont liées, mais distinctes, aux études sur le repliement des protéines. Le [[dynamique moléculaire]] (DM) est un outil important pour l'étude du repliement et de la dynamique des protéines [[in silico]]. En raison du coût numérique, les simulations de repliements par dynamique moléculaire ab initio avec de l'eau explicite sont limitées à des peptides et des très petites protéines. Les simulations DM de protéines plus grosses restent restreintes aux dynamiques sur la structure expérimentale ou sa structure non-repliée à haute température. Afin de simuler les processus de repliements longs (au-delà d'une microseconde environ), comme le repliement de protéines de petites tailles (environ 50 résidus) ou plus grosses, des approximations ou des simplifications des modèles de protéines doivent être introduites. Une approche utilisant des représentations réduites des protéines (des pseudo-atomes représentant des groupes d'atomes sont définis) et des [[potentiel statistique|potentiels statistiques]] ne sont pas seulement utiles dans l'optique d'une [[prédiction de structure protéique]], mais sont aussi capables de reproduire les chemins de repliements<ref name="Kmiecik">{{périodique |auteur=Kmiecik S. and Kolinski A. |titre=Characterization of protein-folding pathways by reduced-space modeling |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |vol=104 |issue=30 |pages=12330-12335 |date=2007 |url=http://www.pnas.org/cgi/content/abstract/104/30/12330 |id=17636132}}</ref>.<br> En raison des plusieurs voies possibles de repliement, il peut exister plusieurs structures possibles. Une peptide constitué de seulement cinq acides aminés peut se replier en plus de 100 milliards de structures potentielles ([http://www.princeton.edu/pr/pwb/99/0927/math.shtml] ). === Techniques de détermination des structures de protéines === La détermination de la structure repliée d'une protéine est une procédure longue et complexe, impliquant des méthodes comme la [[diffractométrie de rayons X]] ou la [[résonance magnétique nucléaire|RMN]]. Un des champs de plus grand intérêt est la prédiction des structures natives à partir des seules séquences d'acides aminés en utilisant la [[bio-informatique]] et des méthodes de simulations numériques. == Voir aussi == * [[Repliement (chimie)]] * [[Dogme d'Anfinsen]] * [[Paradoxe Levinthal]] * [[Dénaturation]] * [[Ingénierie protéique]] * [[Modélisation moléculaire]] * [[Tracé en chevron]] * [[Point central de dénaturation]] * [[Dépliement d'équilibre]] * [[Folding@Home]] * [[Blue Gene]] * [[Repliement descendant]] ==Références== <references/> == Liens externes == * {{en}} [http://www.stanford.edu/group/pandegroup/folding/about.html Folding @ Home] Aide au décodage du repliement de protéines. * {{en}} [http://boinc.bakerlab.org/rosetta Rosetta @ Home] Aide à la prédiction de structures et des complexes protéiques. {{Traduction/Référence|en|Protein folding|162969332}} {{Portail biochimie}} [[Catégorie:Protéine]] [[ar:طي البروتين]] [[de:Proteinfaltung]] [[en:Protein folding]] [[es:Plegamiento de proteínas]] [[it:Folding]] [[he:קיפול חלבונים]] [[ja:フォールディング]] [[pl:Zwijanie białka]] [[pt:Enovelamento de proteínas]] [[ru:Фолдинг белка]] [[sv:Proteinveckning]] [[tr:Protein folding]] [[zh:蛋白质折叠]]