Tacrolimus
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2008-05-28T08:53:29Z
DumZiBoT
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robot Ajoute: [[hu:Tacrolimus]]
{{Pharmacologie
|nom = Tacrolimus
|nom_IUPAC = 3S-[3R<sup>*</sup>[E(1S<sup>*</sup>,3S<sup>*</sup>,4S<sup>*</sup>)]<br>
,4S<sup>*</sup>,5R<sup>*</sup>,8S<sup>*</sup>,9E,12R<sup>*</sup>,14R<sup>*</sup>,15S<sup>*</sup>,16R<sup>*</sup>,18S<sup>*</sup>,19S<sup>*</sup>,26aR<sup>*</sup>]]<br>
-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a<br>
-hexadecahydro-5, 19-dihydroxy<br>
-3-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)<br>
-1-methylethenyl]-14,16-dimethoxy<br>
-4,10,12,18-tetramethyl-8-(2-propenyl)<br>
-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c] [1,4] oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)<br>
-tetrone, monohydrate
|image = Tacrolimus-2D-skeletal.svg
|image2 = Tacrolimus-3D-sticks.png
|width = 200
|synonymes = FK-506, Fujimycine
|classe_thérapeutique = [[Immunosuppresseur]]<br>[[Calcineurine|Inhibiteur de la calcineurine]]
|numéro_CAS = 104987-11-3
|préfixe_ATC = L04
|suffixe_ATC = AA05
| PubChem = 656830
| formule_brute = C<sub>44</sub>H<sub>69</sub>NO<sub>12
| masse_moléculaire = 804.018 g/mol
| biodisponibilité = 20 %
| métabolisme = [[Foie|Hépatique]] ([[Cytochrome P450|CYP3A4]])
| demi-vie_d'élimination = 11,3 h (3,5 - 40,6)
| excrétion = [[Intestin|Fécale]] essentiellement
| liaison_protéique = 75 - 99 %
| précautions = [[Rein|Néphrotoxicité]]
| voie_d'administration = Orale<br />Intraveineuse<br />Topique
}}
Le '''Tacrolimus''', aussi connu sous le nom de '''FK-506''' ou de '''Fujimycine''', est un [[immunosuppresseur]] utilisé principalement en [[Greffe (médecine)|transplantation d'organes]] pour la prévention du [[Rejet de greffe|rejet]] des [[allogreffe]]s et en dermatologie. Isolé en [[1984]] dans un échantillon de sol du [[Japon]], le tacrolimus est un [[macrolide]] du genre des [[lactone]]s synthétisé par une bactérie, ''Streptomyces tsukubaensis''. Il appartient comme la [[ciclosporine]] à la famille des inhibiteurs de la [[calcineurine]] et déprime l'activité des [[lymphocyte T|lymphocytes T]].
== Histoire ==
Le tacrolimus a été découvert en [[1987]] par une équipe japonaise dirigée par T. Goto, T. Kino et H. Hatanaka. Il est l'un des premiers [[macrolide]]s immunosuppresseurs découverts, précédé en [[1975]] par le [[sirolimus]] (ou rapamycine), isolé sur l'[[île de Pâques]].<ref name="JAntibiot1987-Kino">{{en}}{{cite journal | author=Kino T, Hatanaka H, Hashimoto M, Nishiyama M, Goto T, Okuhara M, Kohsaka M, Aoki H, Imanaka H | title=FK-506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. I. Fermentation, isolation, and physico-chemical and biological characteristics. | journal=J Antibiot (Tokyo) | volume=40 | issue=9 | pages=1249-55 | year=1987 | id=PMID 2445721}}</ref> Comme la [[ciclosporine]] il a été identifié dans le sol où il est synthétisé par une bactérie, ''''Streptomyces tsukubaensis''.<ref name="DrugDiscovToday2005-Pritchard">{{en}}{{cite journal | author=Pritchard D | title=Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens. | journal=Drug Discov Today | volume=10 | issue=10 | pages=688-91 | year=2005 | id=PMID 15896681}}</ref> Le nom ''tacrolimus'' est formé à partir de [[Tsukuba|'''T''']]sukuba m'''acrol'''ide '''im'''m'''u'''no'''s'''uppressant.
La molécule est la propriété de [[Astellas Pharma]] et est commercialisée sous les noms de '''Prograf''' ®, '''Advagraf'''® et '''Protopic'''®. Le tacrolimus a été autorisé aux [[États-Unis]] par la [[Food and Drug Administration|FDA]] en [[1994]], initialement pour la prévention du rejet des allogreffes hépatiques, puis son indication s'est étendue aux allogreffes de rein, de cœur, d'intestin grêle, de pancréas, de poumon, de trachée, de peau, de cornée, de moelle osseuse et de membre.
== Pharmacologie ==
=== Pharmacodynamie ===
Le mode d'action du tacrolimus reste imparfaitement connu. Dans le cytosol des lymphocytes T il se lie à l'immunophiline FKBP-12 (ou ''FK-506 binding protein'') pour former un complexe à 5 sous-unités (une protéine de liaison, le tacrolimus, la [[calmoduline]] et les [[calcineurine]]s A et B) dont le rôle est d’inhiber l’activité phosphatase de la [[calcineurine]]. Cette inhibition conduit au blocage de la prolifération des cellules T et de la [[Transcription (biologie)|transcription]] du gène de l'[[Interleukine|interleukine 2]],<ref name="Cell1991-Liu">{{en}}{{cite journal | author=Liu J, Farmer J, Lane W, Friedman J, Weissman I, Schreiber S | title=Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes. | journal=Cell | volume=66 | issue=4 | pages=807-15 | year=1991 | id=PMID 1715244}}</ref> conduisant à une réduction marquée de l'activité des lymphocytes T effecteurs. Bien que ce mode d'action soit similaire à celui de la ciclosporine A, une étude a prouvé une efficacité supérieure du tacrolimus dans la prévention du rejet aigu.<ref>{{en}} [http://www.medscape.com/viewarticle/474429 Long-Term Graft Survival In Kidney Transplant Recipients]</ref>
=== Pharmacocinétique ===
===Absorption===
L’absorption du tacrolimus a lieu à tous les niveaux du tractus digestif. La résorption est présente de grandes variations inter et intra-individuelles, mais elle est augmentée à jeun. La [[biodisponibilité]] de la forme orale varie donc de 5% à 67% et est en moyenne de 20 à 25 %.
===Distribution===
Le [[volume de distribution]] du tacrolimus est très élevé (plus de 1300 litres). A cause de la grande [[hydrophobe|hydrophobie]] de la molécule, sa distribution se fait surtout dans les [[lipide]]s. Les concentrations dans le [[poumon]], la [[rate]], le [[cœur]], le [[rein]] et le [[pancréas]] après l'équilibre de distribution sont nettement supérieures aux concentrations plasmatiques, indiquant ainsi une grande affinité tissulaire.
Des études ont montré que le sang total est un échantillon meilleur que le plasma pour étudier la pharmacocinétique du tacrolimus. En effet, il se lie aux érythrocytes et aux protéines, surtout l’[[albumine]] et l’α1-glycoprotéine acide. La distribution entre le [[plasma sanguin|plasma]] et les [[érythrocyte]]s est affectée par plusieurs paramètres : l’[[hématocrite]], la température de séparation du plasma, la concentration du tacrolimus et la concentration des protéines plasmatiques.
Sa grande hydrophobie lui permet de traverser la [[barrière hémato-encéphalique]] ainsi que la barrière placentaire. Il est donc excrété dans le lait maternel et est contre-indiqué en cas d'allaitement.
=== Métabolisme ===
Il est hépatique à plus de 99 % par la voie du [[cytochrome P450]], isoforme CYP-3A4. Les métabolites du tacrolimus ne sont pas actifs.
=== Élimination ===
La [[demi-vie]] du tacrolimus est très variable. Très élevée chez le sujet sain (pouvant dépasser les 40 heures), elle se situe entre 5,6 et 16,6 heures chez le translanté car la clairance du médicament est augmentée. Le médicament est éliminé presque exclusivement dans les [[Excrément|fécès]].
== Effets indésirables et interactions ==
Comme la ciclosporine, le tacrolimus est [[rein|néphrotoxique]], [[foie|hépatotoxique]] et expose au risque de [[maladie opportuniste|maladies opportunistes]] ([[infection]]s notamment virales et fongiques, et [[cancer]]s). Les autres effets indésirables sont très variés et non spécifiques. Le tacrolimus favorise le [[diabète sucré]].
Le tacrolimus interagit avec plusieurs médicaments : les inhibiteurs du [[cytochrome P450]] augmentent sa concentration sérique et son activité : [[érythromycine]] et autres antibiotiques macrolides, antifongiques azolés, jus de pamplemousse, etc. ; les activateurs du [[cytochrome P450]] diminuent sa concentration sérique et son activité : [[rifampicine]], [[millepertuis]], [[phénobarbital]], etc.
== Indications ==
=== Prévention du rejet d'allogreffe ===
Le tacrolimus a des propriétés immunosuppressives analogues à celles de la ciclosporine, mais il est beaucoup plus puissant à volume égal. Une étude de [[2004]] a montré sa supériorité sur la ciclosporine dans la prévention du rejet aigu d'allogreffes rénales (30,7 % contre 46,4 %).<ref>{{en}} [http://www.medscape.com/viewarticle/474429 Long-Term Graft Survival In Kidney Transplant Recipients]</ref> Il possède une indication dans la grande majorité des transplantations.
=== Dermatologie ===
En [[pommade]] ('''Protopic''' ®), le tacrolimus est indiqué dans le traitement de l'[[eczéma]] et plus particulièrement de la [[dermatite atopique]]. Son effet anti-inflammatoire est comparable à celui d'un [[corticoïde|dermocorticoïde]] de puissance moyenne à forte. Par rapport aux stéroïdes il présente l'avantage d'une meilleure tolérance locale, permettant son utilisation sur les surfaces habituellement contre-indiquées aux dermocorticoïdes (notamment le visage). Le tacrolimus topique pourrait aussi avoir une efficacité dans le traitement de certaines formes de [[vitiligo]] chez les enfants, particulièrement sur le visage.<ref>{{en}} Nanette B. Silverberg, Peggy Lin, Lisa Travis, Jeanne Farley-Li, Anthony J. Mancini, Annette M. Wagner, Sarah L. Chamlin and Amy S. Paller(Nov.2004)."Tacrolimus ointment promotes repigmentation of vitiligo in children: A review of 57 cases". Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 51, Issue 5,Pages 760-766.</ref>
=== Autres usages ===
La tacrolimus est à l'étude pour le traitement des formes réfractaires de [[maladie de Crohn]] et de [[rectocolite hémorragique]].<ref>{{en}}Benson A, Barrett T, Sparberg M, Buchman AL, ''Efficacy and safety of tacrolimus in refractory ulcerative colitis and Crohn's disease: a single-center experience'', Inflamm Bowel Dis. 2008 Jan;14(1):7-12.</ref>
== Méthodes de dosage dans le sang ==
Les méthodes de dosage du tacrolimus ont été récemment révisées (1997). La mesure plasmatique ou sanguine est compliquée par les propriétés physico-chimiques particulières de la molécule. Ainsi, elle est insoluble dans l’eau, soluble dans les lipides, le méthanol, le chloroforme, l’acétate d’éthyle, l’éther et l’acétone. La molécule ne possède pas de noyau chromophore et n’est pas fluorescente. Bien que difficile à mesurer, la molécule de tacrolimus présente une stabilité intéressante : 1 semaine dans le sang à 25 °C et plus de 6 mois au congélateur.
Les premières méthodes de mesure se basaient sur la réaction lymphocytaire (MLR), peu sensible. Très vite, une méthode [[Enzyme-linked immunosorbent assay|ELISA]] fut développée pour l’évaluation clinique du médicament. Pour les études pharmacocinétiques, à cause du manque de sensibilité de l’ELISA, on a dû s’en remettre à la technique de [[HPLC]]-MS. Puis, en 1991, la compagnie Abbott a introduit une technique fluorescente à microparticules. Cette technique est semi-automatisée avec l’appareil IMx. Ce dernier manquait au début de sensibilité et de précision, et cette faiblesse limitait sérieusement l’application de la technique, puisque les concentrations visées par les cliniciens sont relativement basses. Après une actualisation de la technique (Tacrolimus II®), la sensibilité s’est grandement améliorée (1 à 30 ng/ml) et la précision est acceptable (CV de 8 à 12%). L’avantage majeur de la technique mise au point par Abbott réside dans la rapidité d’exécution et le coût relativement faible de l’analyse.
Il faut savoir qu’il existe aussi des techniques HPLC pour la mesure du tacrolimus. Ces mesures doivent être effectuées en tandem avec la [[spectrographie]] de masse ou avec une détection par immunoenzymologie. Elles sont longues, laborieuses et donc peu pratiques pour une application de routine avec un volume quotidien élevé de spécimens.
Il constitue une alternative à la [[ciclosporine]], dont l’activité in vitro est 100 fois moins puissante ! L’absorption digestive et la [[pharmacocinétique]] du tacrolimus présentent une grande variabilité inter- et intra- individuelle, aussi est-il recommandé d’ajuster les posologies par un suivi des concentrations sanguines.
== Références ==
<references />
{{Portail|chimie|médecine}}
[[Catégorie:Immunosuppresseur]]
[[de:Tacrolimus]]
[[en:Tacrolimus]]
[[es:Tacrolimus]]
[[he:טקרולימוס]]
[[hu:Tacrolimus]]
[[it:Tacrolimus]]
[[ja:タクロリムス]]
[[nl:Tacrolimus]]
[[pl:Takrolimus]]
[[ru:Такролимус]]