UGT1A1 2547478 27153185 2008-03-08T02:22:23Z Lilyu 270309 '''UGT1A1''', abréviation de UDP-GLYCOSYLTRANSFERASE 1 POLYPEPTIDE A1, fait partie de la famille des UGTs qui sont des [[isoenzyme]]s retrouvés chez tous les organismes vivants et qui sont responsables de la [[glucuronoconjugaison]]. {|align="right" class="wikitable" | colspan="2" align="center" |Identification de l'UGT1A1 |- |OMIM |191740[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=191740] |- |Refseq |Protéine NP_000454[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?db=protein&id=8850236] ARNm NM_000463[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?db=nucleotide&val=45827762] |- |Uniprot |P223009[http://ca.expasy.org/uniprot/P22309] |} ==Fonction== Le processus de glucuronoconjugaison, accomplie par les UGT, est un mécanisme majeur du [[métabolisme de phase II]]. Il permet l’ajout d’[[acide glucuronique]] à des composés liposolubles. Cela permet d’augmenter leur [[solubilité]] et leur [[poids moléculaire]], ce qui empêche leur réabsorption dans les tissus et donc favorise l’élimination de ces composés dans la [[bile]] ou l’[[urine]]. Les UGTs sont situées dans la [[membrane cellulaire]] au niveau du [[réticulum endoplasmique]]. Ces protéines sont exprimées dans à peu près tous les tissus, mais le sont majoritairement dans le [[système hépatique]], [[système rénal|rénal]], [[système gastro-intestinal|gastro-intestinal]] et [[système cérébral|cérébral]]. Chaque UGT a une affinité différente pour les différents substrats qui entre dans l’organisme. Voici les principaux substrats de l’UGT1A1 : {| class="wikitable" | colspan="2" align="center" |Principaux substrats de l'UGT1A1 |- ! Endogène !! Exogène |- |Bilirubine |Gallate d'octyle |- |hormones thyroïdienne T4, T3 |Ethinylestradiol |- |17B estradiol |Acide anthraflavique |- |Estriol |Quercetine |- |2-hydroxy-estriol |1-naphthol |} [[Image:Structure3D_UGT.png|thumb|right|Structure 3D de l'UGT1A1]] ==Structure== Dans la structure des UGTs, le domaine de liaison au substrat se trouve du côté amino-terminal alors que du coté carboxy-terminal se trouve le domaine de liaison au cofacteur, l’acide glucuronique (UDPGA). Les UGTs se divisent en deux familles. Premièrement, il y a les UGT1 qui sont situés sur le [[chromosome]] 2 dans la région q37. Toutes les protéines de cette famille proviennent du même gène composé de seize [[exons]]. Dans ces exons, quatre sont communs à toute la famille et douze sont propre à chaque protéine. C’est par un mécanisme d’[[épissage]] que chacune des UGTs de la famille 1 va pouvoir être exprimée individuellement. L’UGT 1A1 fait partie de cette famille. Pour ce qui est de la famille des UGT2, chaque protéine a un gène différent. Cette série de gènes est située sur le chromosome 4 de la région q13 à q21. ==Pathologies== La [[bilirubine]] est le plus important des substrats de l’UGT1A1 et est associée à deux pathologies qui impliquent un dysfonctionnement de l’UGT1A1 ; le [[syndrome de Gilbert]] et la [[maladie de Crigler-Najjar]] type I et II. La maladie de Crigler-Najjar est une maladie rare à [[transmission autosomique récessive]]. Les effets de cette maladie sont percevables dès la naissance. La conséquence majeure est un taux de bilirubine élevé qui varie selon le type (I ou II). Un taux de bilirubine est considéré comme clinique lorsqu’il atteint 40 à 80 μmol/L. Le type I de la maladie est causé par un déficit total en UGT1A1. Le taux de bilirubine se situe entre 350 et 500 μmol/L et dans ce type, le traitement au [[phénobarbital]] est inefficace. Le nouveau-née doit recevoir quotidiennement 10 à 12 heures de [[photothérapie]] et donc la transplantation hépatique est nécessaire étant donné que cette enzyme est produite dans le [[foie]]. Pour ce qui est de la maladie de Crigler-Najjar de type II, elle est moins sévère. Elle provoque une hyper-bilirubinémie allant de 150 à 300 μmol/L et il est possible de traiter la personne atteinte avec du phénobarbital. Dans ce cas, le déficit en UGT1A1 n’est que partiel. Plusieurs recherches sont actuellement en cours pour traiter cette maladie à l’aide de la [[thérapie génique]]. Celle-ci étant plus accessible du fait que seulement un gène est impliqué, aussi car le foie permet le transfert de gène grâce à des vecteurs et finalement parce qu’il n’y a pas de régulation spécifique à contrôler pour que le [[phénotype]] soit exprimé. ==Pharmacologie== Une mutation à l’UGT1A1 peut entraîner une toxicité à certains médicaments ceci étant liée à une diminution de la glucuronoconjugaison. Le médicament reste plus longtemps dans le sang, ce qui peut amener à changer les doses thérapeutiques. L’[[Irinotécan]], utilisé dans le traitement de certains cancers colorectaux métastasique de l’adulte est un cas plus particulier. Il cause une toxicité sévère au niveau gastro-intestinal amenant des diarrhées et cause aussi une [[myélotoxicité]] se traduisant par une [[neutropénie]]. Il serait donc contre-indiqué de prescrire l’Irinotécan à un patient souffrant du syndrome de Gilbert ou de la maladie de Crigler-Najjar. Il y a aussi des médicaments qui ont un effet sur l’expression du gène de l’UGT1A1. Le phénobarbital utilisé dans le traitement de la maladie de Crigler-Najjar type II module à la hausse l’expression de la protéine. Au contraire, certains médicaments comme l’Indinavir©, utilisé dans le traitement au [[VIH]] et le [[Kétoconazole]], un [[antifongique]], diminue l’expression de l’UGT1A1. Cela a pour effet de causer des symptômes qui miment en quelque sorte la pathologie du syndrome de Gilbert, c’est-à-dire une hyperbilirubinémie. ==Références== *NCBI, Glycosyltransferase 1 family, polypeptide A1; UGT1A1, juillet 2006. (28 novembre 2007), <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=191740> *PatentStorm, Genotyping the human UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1) gene, novembre 2002. (30 novembre 2007),<http://www.patentstorm.us/patents/6479236-fulltext.html> *Labrune, Philippe, La maladie de Crigler-Najjar, septembre 1999. (30 novembre 2007), <http://www.orpha.net/data/patho/FR/crigler.pdf> *Lévesque, Éric, Hum W.,Dean, Bélanger,alain, Rôle des UDPglucuronosyltransférases(UGT) dans le métabolisme des hormones stéroïdiennes, Janvier 2001. (1er décembre 2007) <http://ist.inserm.fr/BASIS/medsci/fqmb/medsci/DDD/6419.pdf> *NCBI, CRIGLER-NAJJAR SYNDROME, septembre 2005. (1er décembre, <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=218800> [[Catégorie:Enzyme]]