<page> <title>Zidovudine</title> <id>472833</id> <revision> <id>29913693</id> <timestamp>2008-05-23T19:11:04Z</timestamp> <contributor> <username>Ptbotgourou</username> <id>223685</id> </contributor> <minor /> <comment>remplacement [[Modèle:refnec|refnec]], Replaced: {{refnec| → {{Référence nécessaire|</comment> <text xml:space="preserve">{{voir homonymes|AZT}} {{ébauche|médecine}} {{Pharmacologie |nom = Zidovudine |nom_IUPAC = 1-[(2R,4S,5S)- 4-azido-5-(hydroxymethyl) oxolan-2-yl]- 5-methyl-pyrimidine-2,4-dione |image = Zidovudine.svg |image2 = Zidovudine-3D-balls.png <!--|image2 = Aspirin-3D-vdW.png--> |width = 200 <!--|classe_thérapeutique = --> |numéro_CAS = 30516-87-1 |préfixe_ATC = J05 |suffixe_ATC = AF01 |PubChem = 35370 |formule_brute = C<sub>10</sub>H<sub>13</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4 |masse_moléculaire = 267.242 g/mol |synonymes = Azidothymidine, AZT <!--|biodisponibilité = near complete absoprtion, following first-pass metabolism systemic availability 65% (range 52 to 75%)--> |liaison_protéique = 30 à 38 % |métabolisme = [[Foie|Hépatique]] |demi-vie_d'élimination = 0,5 à 3 h |excrétion = [[Rein|Urinaire]] |voie_d'administration = Orale, IV }} La '''zidovudine''' ('''azidothymidine''', '''AZT''' ou '''ZDV''') est un médicament [[antirétroviral]], le premier utilisé pour le traitement de l'infection par le [[Virus de l'immunodéficience humaine|VIH]]. C'est un inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI). Cette molécule est commercialisé sous le nom de '''Retrovir''' mais aussi, en association avec d'autres molécules sous le nom de '''Combivir''' (mono-dose zidovudine et [[lamivudine]]) ou '''Trizivir''' (mono-dose zidovudine, [[lamivudine]] et [[abacavir]]). == Historique == La Zidovudine a été la première substance approuvée dans le traitement du Sida. [[Jerome Horwitz]] du ''Barbara Ann Karmanos Cancer Institute'' et du ''Wayne State University School of Medicine'' synthétisèrent les premières molécules d'AZT en [[1964]], dans la cadre d'un projet fédéral américain du ''National Institutes of Health'' (NIH). L'AZT était au début prévue pour pouvoir traiter le [[cancer]], mais n’a pas montré d’efficacité et présentait des [[effets secondaires]] inacceptablement importants. La substance demeura inexploitée jusqu’en février [[1985]], où [[Samuel Broder]], [[Hiroaki Mitsuya]], et [[Robert Yarchoan]], trois chercheurs du ''National Cancer Institute'' (NCI), en collaboration avec Janet Rideout et plusieurs autres chercheurs de Burroughs Wellcome (actuellement [[GlaxoSmithKline]]), ont commencé à travailler dessus comme traitement du [[Syndrome d'immunodéficience acquise|Sida]]. Après avoir montré que cette substance avait une efficacité sur l’activité de la rétrotranscriptase du [[Virus de l'immunodéficience humaine|VIH]] ''[[in vitro]]''<ref name="mitsuya">[http://www.pnas.org/cgi/reprint/82/20/7096.pdf] 3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): An Antiviral Agent That Inhibits the Infectivity and Cytopathic Effect of Human T-Lymphotropic Virus Type III/Lymphadenopathy-Associated Virus in vitro; Hiroaki Mitsuya, Kent J. Weinhold, Phillip A. Furman, Marty H. St. Clair, Sandra Nusinoff Lehrman, Robert C. Gallo, Dani Bolognesi, David W. Barry, and Samuel Broder; PNAS 1985;82;7096-7100</ref>, l’équipe conduisit le premier essai clinique qui put montrer que l’AZT augmentait le nombre de [[CD4]] chez les malades du [[Syndrome d'immunodéficience acquise|Sida]]. Un essai randomisé avec [[Placebo (pharmacologie)|placebo]] de l’AZT fut mené par Burroughs-Wellcome, essai de 24 semaines à raison de 1500 mg/jour qui montra que l’AZT pouvait prolonger l’espérance de vie des patients atteints du Sida<ref name="fischl">[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=3299089] The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial ; Fischl MA, Richman DD, Grieco MH, Gottlieb MS, Volberding PA, Laskin OL, Leedom JM, Groopman JE, Mildvan D, Schooley RT ; N Engl J Med. 1987 Jul 23;317(4):185-91.</ref><!-- : ''These data demonstrate that AZT administration can decrease mortality and the frequency of opportunistic infections in a selected group of subjects with AIDS or AIDS-related complex, at least over the 8 to 24 weeks of observation in this study'' --> permit à la firme de déposer un brevet sur l’AZT en [[1985]]. La [[Food and Drug Administration|FDA]] approuva la substance pour être utilisée contre le [[Virus de l'immunodéficience humaine|VIH]] et le [[Syndrome d'immunodéficience acquise|Sida]] le [[20 mars]] [[1987]], puis comme traitement préventif en [[1990]]. Le dosage initialement utilisé (2400 mg/jour en 6 doses) {{Référence nécessaire|était déduit de l’étude [[in vitro]] de Mitsuya et al., qui indiquait que cette dose était nécessaire pour empêcher l’activité de rétrotranscription}}. Cependant, l'indisponibilité à ce moment-là d'autre traitement du SIDA a oposé une autre évaluation du rapport de risque/avantage, les effets de l'infection par le HIV restant supérieur aux risques de toxicité du médicament. Un des effets secondaires d'AZT inclut l'anémie, une plainte importante des patients lors de ces premiers essais. <!-- Aujourd’hui, lorsqu’il est utilise seul, par exemple pour la prévention de la transmission verticale du [[Virus de l'immunodéficience humaine|VIH]], il est utilise à raison de 600 à 900 mg/jour.--> Les traitements actuels utilisent des dosages plus faible (par ex. 300 mg) à raisons de deux ou trois fois par jour. Depuis 1996, l’AZT, comme d’autres [[antirétroviral|antirétroviraux]], est toujours utilisée dans la cadre de [[trithérapie]]<ref>{{cite journal | author=De Clercq E | title=HIV resistance to reverse transcriptase inhibitors. | journal=Biochem Pharmacol | volume=47 | issue=2 | pages=155-69 | year=1994 | id=PMID 7508227}}</ref>{{,}}<ref>{{cite journal | author=Yarchoan R, Mitsuya H, Broder S | title=AIDS therapies. | journal=Sci Am | volume=259 | issue=4 | pages=110-9 | year=1988 | id=PMID 3072667}}</ref>. == Synthèse == C'est un analogue de la [[thymidine]] dans laquelle le groupement [[Alcool (chimie)|alcool]] en 3' du [[désoxyribose]] a été remplacé par un groupement [[azoture]]. Elle a été synthétisée en [[1964]] à partir de la [[thymidine]] par Jerome Horwitz du ’’Barbara Ann Karmanos Cancer Institute’’ <ref>Horwitz, J. P.; Chua, J.; Noel, M.; J. Org. Chem. 1964, 29, 2076.</ref>: [[Image:AZT synthese.png|550px|synthèse de l'AZT]] == Mécanisme d'action == Comme d'autres inhibiteurs de la [[transcriptase inverse]], l'AZT intervient en inhibant l'action de cette enzyme employé par le [[Virus de l'immunodéficience humaine|VIH]] pour réaliser un brin d'[[Acide désoxyribonucléique|ADN]] à partir de son [[Acide ribonucléique|ARN]]. L'ADN bicaténaire virale est ensuite intégré dans l'ADN de la cellule cible, que l'appelle alors ''provirus''<ref>{{cite journal | author=Mitsuya H, Yarchoan R, Broder S | title=Molecular targets for AIDS therapy. | journal=Science | volume=249 | issue=4976 | pages=1533-44 | year=1990 | id=PMID 1699273}}</ref>. Le groupe [[azoture]] augmente la nature [[lipophile]] de l'AZT, lui permettant de traverser les membranes cellulaires facilement par [[Diffusion de la matière|diffusion]] et de traverser de ce fait également la barrière [[barrière hémato-encéphalique]]. Les enzymes cellulaires ([[kinase]]s) convertissent l'AZT en la forme active du 5'-triphosphate. Les études ont prouvé que l'arrêt des brins d'ADN ainsi formées est le facteur spécifique dans l'effet inhibiteur<!-- --><ref name=Mitsuya2>{{cite journal | author=Mitsuya H, Weinhold K, Furman P, St Clair M, Lehrman S, Gallo R, Bolognesi D, Barry D, Broder S | title=3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus ''in vitro''. | journal=Proc Natl Acad Sci U S A | volume=82 | issue=20 | pages=7096-100 | year=1985 | id=PMID 2413459 | url=http://www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=2413459}}</ref><!-- -->{{,}}<ref>{{cite journal | author=Yarchoan R, Klecker R, Weinhold K, Markham P, Lyerly H, Durack D, Gelmann E, Lehrman S, Blum R, Barry D | title=Administration of 3'-azido-3'-deoxythymidine, an inhibitor of HTLV-III/LAV replication, to patients with AIDS or AIDS-related complex. | journal=Lancet | volume=1 | issue=8481 | pages=575-80 | year=1986 | id=PMID 2869302}}</ref>. L’enzyme virale [[transcriptase inverse]] fabrique de l’ADN viral à partir de l’ARN du VIH en détournant des [[nucléotide]]s normalement destinés à la cellule, cette synthèse de l’ADN viral lançant, en temps normal, alors la réplication du VIH dans la cellule. L'AZT comme les autres analogues nucléosidiques [[Antirétroviral|antirétroviraux]] deviennent après [[phosphorylation]] des analogues nucléotidiques. La transcriptase les confond avec les nucléotides cellulaires et les utilise pour fabriquer l’ADN viral. Comme ces analogues n'ont plus de groupement hydroxyle en 3', ils bloquent la poursuite de la réplication et l’ADN viral n’est plus fabriqué<ref>Cette [http://media.uri.edu/science_animation/AZTHnlyHQ.html vidéo] montre une modélisation 3D illustrant le mode d'action de l'AZT</ref>. La multiplication du VIH est stoppée. === Métabolisme === L'AZT est essentiellement éliminé par le métabolisme hépatique. Le principal métabolite est le glycuroconjugué (3-azido-3-deoxy-5-O-b -D-glucopyranuronosylthymidine ou GZDV), qui présente une excrétion urinaire trois fois supérieure à l'AZT non conjugué. Un autre métabolite, dont le taux d'excretion est cinq fois moindre que celui de l'AZT, est l'AMT, ou 3'-amino-3'-deoxythymidine <ref>[http://www.rxlist.com/cgi/generic/zidovud_cp.htm RXLIST] Pharmacocinétique de l'AZT</ref>. == Effets secondaires == Les principaux effets secondaires de l'AZT sont, entre autre : nausée, mal de tête, déplacements des graisses et la décoloration des ongles. D'autres effets secondaires plus graves sont l'anémie<!--and bone marrow suppression-->. Ces effets secondaires non désirés pourraient être provoqués par la sensibilité de la [[polymérase]] γ-ADN dans les [[mitochondrie]]s cellulaires. Il a été aussi démontré que l'AZT augmente l'oxydation cellulaire dans certaines cellules. === Propriétés oxydantes de l'AZT === Diverses études ont démontré des propriétés oxydantes de la zidovudine sur les [[mitochondrie]]s<!-- --><ref name="Garcia-Asuncion">[http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=509058&blobtype=pdf AZT Treatment Induces Molecular and Ultrastructural Oxidative Damage to Muscle Mitochondria] José GarcÃa de la Asunción, Maria L. del Olmo, Juan Sastre, Arantxa Millán, Antonio PellÃn, Federico V. Pallardó and José Viña; J. Clin. Invest. Volume 102, Number 1, July 1998, 4–9 </ref>{{,}}<!-- --><ref>[http://www.blackwell-synergy.com/doi/pdf/10.1046/j.1432-1033.2002.02954.x Azidothymidine causes functional and structural destruction of mitochondria, glutathione deficiency and HIV-1 promoter sensitization] ; Tokio Yamaguchi, Iyoko Katoh and Shun-ichi Kurata; Eur. J. Biochem. 269, 2782-2788 (2002)</ref>, par l'augmentation de [[peroxyde d'hydrogène]] dans les [[macrophage]]s<ref>[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15062877?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum Azidothymidine promotes free radical generation by activated macrophages and hydrogen peroxide-iron-mediated oxidation in a cell-free system.]</ref>, l'AZT pouvant être à l'origine de la formation de [[peroxynitrite]]s<ref>[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9895221?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum Role of reactive oxygen species and poly-ADP-ribose polymerase in the development of AZT-induced cardiomyopathy in rat.]</ref>. L'[[ADN mitochondrial]] est oxydé par l'AZT, oxydation qui peut être prévenue par des antioxydant (vitamine C et E)<ref name="Garcia-Asuncion"/>. Ces propriétés oxydantes de l'AZT ont été démontrées in vitro par Handlon et al.<ref>[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3244639?dopt=Abstract Thiol reduction of 3'-azidothymidine to 3'-aminothymidine: kinetics and biomedical implications.]</ref>. En effet, outre son action sur la transcriptase inverse, la forme 5'-triphosphate a également la capacité d'inhiber l'[[ADN polymérase]] humaine, qui est employée par les cellules normales lors de la division cellulaire<!-- --><ref>{{cite journal | author=Furman P, Fyfe J, St Clair M, Weinhold K, Rideout J, Freeman G, Lehrman S, Bolognesi D, Broder S, Mitsuya H | title=Phosphorylation of 3'-azido-3'-deoxythymidine and selective interaction of the 5'-triphosphate with human immunodeficiency virus reverse transcriptase. | journal=Proc Natl Acad Sci U S A | volume=83 | issue=21 | pages=8333-7 | year=1986 | id=PMID 2430286}}</ref><!-- -->{{,}}<ref name=Mitsuya2/><!-- -->{{,}}<ref>{{cite journal | author=Plessinger M, Miller R | title=Effects of zidovudine (AZT) and dideoxyinosine (ddI) on human trophoblast cells. | journal=Reprod Toxicol | volume=13 | issue=6 | pages=537-46 | id=PMID 10613402}}</ref>. Cependant, l'AZT a de 100 à 300 fois plus d'affinité pour la transcriptase inverse du VIH, par rapport à l'ADN polymérase humaine, expliquant son activité antivirale sélective<ref name=Mitsuya2/>. Un type spécifique d'ADN polymérase cellulaire qui réplique l'ADN dans des [[mitochondries]] est relativement plus sensible à l'inibition par l'AZT, ceci explique une certaine toxicité envers certains muscles.<!--this accounts for certain toxicities such as damage to cardiac and other muscles (also called myositis).--><!-- --><ref>{{cite journal | author=Collins M, Sondel N, Cesar D, Hellerstein M | title=Effect of nucleoside reverse transcriptase inhibitors on mitochondrial DNA synthesis in rats and humans. | journal=J Acquir Immune Defic Syndr | volume=37 | issue=1 | pages=1132-9 | year=2004 | id=PMID 15319672}}</ref><!-- -->{{,}}<ref>{{cite journal | author=Parker W, White E, Shaddix S, Ross L, Buckheit R, Germany J, Secrist J, Vince R, Shannon W | title=Mechanism of inhibition of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase and human DNA polymerases alpha, beta, and gamma by the 5'-triphosphates of carbovir, 3'-azido-3'-deoxythymidine, 2',3'-dideoxyguanosine and 3'-deoxythymidine. A novel RNA template for the evaluation of antiretroviral drugs. | journal=J Biol Chem | volume=266 | issue=3 | pages=1754-62 | year=1991 | id=PMID 1703154}}</ref><!-- -->{{,}}<ref>{{cite journal | author=Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. | title=Pharmacology | edition=3<sup>rd</sup> edition | publisher=Pearson Professional Ltd | year=1995}}</ref><!-- -->{{,}}<ref>{{cite journal | author=Balzarini J, Naesens L, Aquaro S, Knispel T, Perno C, De Clercq E, Meier C | title=Intracellular metabolism of CycloSaligenyl 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidine monophosphate, a prodrug of 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidine (zidovudine). | journal=Mol Pharmacol | volume=56 | issue=6 | pages=1354-61 | year=1999 | id=PMID 10570065 | url=http://molpharm.aspetjournals.org/cgi/content/full/56/6/1354}}</ref><!-- -->{{,}}<ref>{{cite journal | author=Yarchoan R, Mitsuya H, Myers C, Broder S | title=Clinical pharmacology of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine (zidovudine) and related dideoxynucleosides. | journal=N Engl J Med | volume=321 | issue=11 | pages=726-38 | year=1989 | id=PMID 2671731}}</ref> ===Interactions médicamenteuses=== Il a été démontré que l'AZT fonctionne efficacement en synergie avec d'autres agents anti-HIV ; cependant, l'Acyclovir et la [[Ribavirine]] diminuent l'effet antiviral de l'AZT. Les médicaments qui empêchent la glucuronidation [[Foie|hépatique]], tel que l'indométhacine, l'[[acide acétylsalicylique]] (Aspirin) et le triméthoprim, diminuent le taux d'élimination et augmentent sa toxicité<ref>[http://www.medicinenet.com/zidovudine_azt-oral/article.htm Zidovudine sur medecinenet.com]</ref>. == Controverses == L'AZT a été l'objet de quelques controverses, du fait de la manière dont le brevet a été déposé<ref>''[[The Best Democracy Money Can Buy]]'' par [[Greg Palast]] ([[2002]])</ref> et d'autre part suite à la défiance que [[Peter Duesberg]] développe dans sa critique de l'hypothèse rétrovirale du Sida. ===Le brevet=== En [[1991]], Une association américaine ([[Public Citizen]]) a intenté un procès réclamant l'invalidation du brevet de l'AZT/Zidovudine. La cour d'appel des Etats Unis trancha en [[1992]] en faveur de [[Burroughs-Wellcome]], le propriétaire du brevet<ref>People with Aids Health Group v. Burroughs Wellcome Co., 1992 U.S. Dist. LEXIS 578</ref>{{,}}<ref>{{ Lien web | url=http://www.law.uh.edu/healthlaw/law/FederalMaterials/FederalCases/BurroughsWellcomevBarrLaboratories.htm | titre=Burroughs Wellcome Co. v. Barr Laboratories, 40 F.3d 1223 (Fed. Cir. 1994) | auteur=US Court of Appeals fot the Federal Circuit | éditeur=University of Houston -- Health Law and Policy Institute | consulté le=28 février 2007 }}</ref>. En [[2002]], un autre procès fut intenté à propos de ce brevet par la ''AIDS Healthcare Foundation''. Cependant, le [[brevet]] a expiré en 2005, ce qui permet à d'autres compagnies pharmaceutiques de fabriquer des génériques de l'AZT. La FDA américaine a ainsi approuvé quatre formes génériques de l'AZT. ===La position de Peter Duesberg=== {{article détaillé|Hypothèse de Duesberg}} Le Dr. [[Peter Duesberg]] prétend que l'AZT ou d'autres substances ''immunosuppressives'' (inhalation de nitrites ([[poppers]]), [[cocaine]], [[amphétamine]]s, etc., plutôt que le [[Virus de l'immunodéficience humaine|VIH]], sont responsables du Sida dans les pays occidentaux<ref name="Duesberg">{{ cite journal | author=Duesberg P, Koehnlein C, Rasnick D | url=http://www.sidasante.com/science/bioscience.htm | title=The chemical bases of the various AIDS epidemics: recreational drugs, anti-viral chemotherapy and malnutrition. | journal=J Biosci. | year=2003 | pages=383-412 | volume=28 | issue=4 | id= PMID 12799487 }}</ref>. La plupart des scientifiques indiquent que l'hypothèse de Duesberg est contredite par l'imposante quantité de données cliniques et épidémiologiques indéniables<ref>{{ Lien web | url=http://www.niaid.nih.gov/factsheets/evidhiv.htm | titre=The Evidence That HIV Causes AIDS | consulté le=29 mars 2006 }}</ref>, en particulier la très forte diminution des cas de [[Syndrome d'immunodéficience acquise|Sida]], et de la mortalité en découlant, associés à l'utilisation de la trithérapie dans les années 1995-1997 (chute de 70% en deux ans)<ref name="hivinsite">[http://hivinsite.ucsf.edu/images/p06-cf/cfphp/mcfarland/ppt/15.ppt San Francisco AIDS Incidence, Mortality and prevalence by year, 1980-2001]</ref>. ==Références== {{références|colonnes = 2}} {{Antirétroviral}} {{portail médecine}} [[Catégorie:Antirétroviral]] [[de:Zidovudin]] [[en:Zidovudine]] [[eo:Zidovudino]] [[es:Zidovudina]] [[it:AZT]] [[ja:ジドブジン]] [[mn:Зидовудин]] [[pl:Azydotymidyna]] [[pt:Zidovudina]] [[sv:AZT]] [[th:ซิโดวูดีน]] [[uk:ÐЗТ]]</text> </revision> </page>